ACIDOS 2-ARIL-PROPIONICOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos de ácido (R,S)-2-aril-propiónico de fórmula (Ia) y sus enantiómeros (R) y (S) individuales:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que Ar es un anillo de fenilo sustituido en la posición 4 (para) con un grupo seleccionado de C 1-C 5-sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi sustituido o no sustituido, alcano C1-C5-sulfonilamino, bencenosulfonilamino sustituido o no sustituido, alcano C1-C5-sulfonilmetilo, bencenosulfonilmetilo sustituido o no sustituido

Ácidos 2-aril-propiónicos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a ácidos (R,S)-2-aril-propiónicos, a sus enantiómeros individuales (R) y (S) y a composiciones farmacéuticas que los contienen, que se usan en la prevención y el tratamiento de lesión de tejido debido al reclutamiento exacerbado de leucocitos polimorfonucleares (PMN) neutrófilos como sitios de inflamación.

Estado de la técnica

Los glóbulos sanguíneos particulares (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleares) responden a un estímulo químico (cuando se estimulan por sustancias llamadas quimiocinas) migrando a lo largo del gradiente de concentración del agente estimulante mediante un procedimiento llamado quimiotaxia. Los principales agentes estimulantes conocidos o quimiocinas están representados por los productos de degradación del complemento C5a, algunos N-formilpéptidos generados a partir de la tisis de la superficie bacteriana o péptidos de origen sintético tales como formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLP) y principalmente mediante una variedad de citocinas que incluyen interleucina 8 (IL-8). La interleucina 8 es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayoría de las células nucleares tales como fibroblastos, macrófagos, células endoteliales y epiteliales sometidas al estímulo de TNF-a (factor de necrosis tumoral), interleucinas IL-1a e IL-1ß y lipopolisacáridos de la pared bacteriana (LPS), además de los mismos neutrófilos expuestos a la acción de LPS o N-formilpéptidos de origen bacteriano (f-MLP). A la familia de este factor quimiotáctico [también conocido como factor activador de neutrófilos (NAF), factor quimiotáctico de linfocitos T, factor quimiotáctico de neutrófilos derivados de monocitos (MDNCF)] pertenece una serie de quimiocinas similares a IL-8 [GRO a, ß, ? y NAP-2] que se unen a los receptores de IL-8 (Chang y col. J. Immunol. 148, 451, 1992). Los neutrófilos son la primera línea de defensa contra la infección bacteriana debido a la capacidad de estas células a migrar desde la sangre periférica por las uniones endoteliales y las matrices de tejido hacia los sitios de acción (es decir, a lo largo de gradientes de concentración de factores quimiotácticos) en los que actúan atacando los microorganismos, eliminando células dañadas y reparando tejidos (M.A. Goucerot-Podicalo y col. Patol. Biol (París), 44, 36, 1996).

En algunas afecciones patológicas marcadas por el reclutamiento exacerbado de neutrófilos, una lesión de tejido más grave en el sitio está asociada a la infiltración de células neutrófilas. Recientemente se demostró la función de la activación neutrófila en la determinación de lesión asociada a reperfusión tras isquemia e hiperoxia pulmonar. Los modelos experimentales [N. Sekido y col. Nature, 365, 654, 1993 y T. Matsumoto y col. Lab. Investig. 77, 119, 1997] y los estudios clínicos [A Mazzone y col. Recent Prog. Med. 85, 397, 1994; G. Receipts y col. Atheroscl. 91, 1, 1991] han mostrado la correlación directa entre la lesión celular y el grado de infiltración de leucocitos PMN, siendo la IL-8 el activador más específico y poderoso de los mismos. En pacientes afectados por insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), el reclutamiento exacerbado de neutrófilos en las vías respiratorias y en fluidos pulmonares puede guardar una correlación estrecha con la concentración de la citocina IL-8 (E.J. Miller y col. Am. Rev. Respir. Dis. 146, 437, 1992) y con la gravedad de la patología (Kurodowska y col. Immunol. 157, 2699, 1996). Se mostró que el tratamiento con anticuerpos anti-IL-8 era eficaz en modelos de insuficiencia respiratoria aguda y lesión pulmonar producida por endotoxemia (K. Yokoi y col.; Lab. invest. 76, 375, 1997).

Se mostró la función específica de IL-8 en la producción de lesión tras reperfusión tras isquemia en pacientes afectados por infarto agudo de miocardio (Y. Abe y col., Br. Heart J. 70, 132, 1993); la función clave ejercida por IL-8 en la mediación de la lesión asociada a la reperfusión tras isquemia también se corrobora por los resultados obtenidos usando el anticuerpo anti-IL-8 en un modelo experimental de isquemia cerebral focal en conejos (T. Matsumoto y col. Lab. invest. 77, 119, 1997).

La actividad biológica de IL-8 está mediada por la interacción de la interleucina con los receptores de la membrana CXCR1 y CXCR2 que pertenecen a la familia de siete receptores de transmembrana expresados sobre la superficie de neutrófilos humanos y de ciertos tipos de células T (L. Xu y col., J. Leukocyte Biol. 57, 335, 1995).

Aunque se sabe que la activación de CXCR1 desempeña una función crucial en la quimiotaxia mediada por IL-8, recientemente se ha supuesto que la activación de CXCR2 podría desempeñar una función patofisiológica en enfermedades inflamatorias crónicas tales como psoriasis. En realidad, la función patofisiológica de IL-8 en psoriasis también está respaldada por los efectos de IL-8 sobre las funciones de queratinocitos.

De hecho, se ha mostrado que la IL-8 es un potente estimulador de la proliferación de células epidérmicas, además de la angiogénesis, ambos aspectos importantes de la patogénesis psoriásica (A. Tuschil y col. J Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch AE y col., Science, 258, 1798, 1992). Adicionalmente, la IL-8 indujo la expresión del resto HLA-DR del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC-II) en queratinocitos cultivados (L. Kemény y col. Int Arch Allergy Immunol, 10, 351, 1995). Se supone que el efecto de CXCL8 sobre la función de los queratinocitos está mediado por la activación de CXCR2. De acuerdo con esta hipótesis, se informó que la CXCR2 está sobreexpresada en piel con lesión epidérmica de pacientes psoriásicos (R. Kulke y col. J. Invest. Dermatol. 110, 90, 1998). Además, cada vez hay más pruebas de que la función patofisiológica de IL-8 en la progresión de melanoma y metástasis podría estar mediada por la activación de CXCR2.

La posible función patogenética de IL-8 en melanoma cutáneo es independiente de su actividad quimiotáctica sobre PMN humanos. En realidad, se supone que la IL-8 actúa como un factor de crecimiento autocrino y metastásico para células de melanoma.

Se ha encontrado que la cantidad concordante de CXL8 va a producirse por células de melanoma y se sabe que las células de tumor de melanoma expresan el receptor CXCR2 inmunorreactivo (L.R. Bryan y col. Am J Surg, 174, 507, 1997). Se sabe que la IL-8 induce migración haptotáctica, además de proliferación de células de melanoma (J.M. Wang y col. Biochem Biophys Res Commun, 169, 165, 1990).

Se ha descrito ampliamente la posible función patogénica de IL-8 en enfermedades pulmonares (lesión de pulmón, síndrome disneico agudo, asma, inflamación crónica de pulmón y fibrosis quística) y, específicamente, en la patogénesis de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) por la ruta del receptor de CXCR2 (D. WP Hay y H.M. Sarau. Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).

Se han descrito compuestos de fenilureido que pueden antagonizar selectivamente la unión de IL-8 al receptor de CXCR2 (J.R. White y col. J. Biol. Chem. 273, 10095, 1998); el uso de estos compuestos en el tratamiento de estados patológicos mediados por interleucina 8 se reivindica en el documento WO 98/07418.

Los estudios sobre la contribución de enantiómeros (S) y (R) individuales de ketoprofeno a la actividad antiinflamatoria del racemato y sobre su función en la modulación de la quimiocina han demostrado (P. Ghezzi y col. J. Exp. Pharm. Ther. 287, 969, 1998) que los dos enantiómeros y sus sales con bases orgánicas quirales y no quirales pueden inhibir en una forma dependiente de dosis la quimiotaxia y aumentar la concentración intracelular de iones Ca²⁺ inducidos por IL-8 en leucocitos PMN humanos (solicitud de patente US6.069.172). Posteriormente se ha demostrado (C. Bizzarri y col. Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) que el ketoprofeno comparte la actividad de inhibición de la actividad biológica de IL-8 con otras moléculas que pertenecen a la clase de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como furbiprofeno, ibuprofeno e indometacina. La actividad de inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) típica de AINE limita la aplicación terapéutica de estos compuestos en el contexto del tratamiento de estados patológicos dependientes de neutrófilos y afecciones inflamatorias tales como psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, insuficiencia respiratoria aguda, lesiones de reperfusión y glomerulonefritis. La inhibición de la...

1. Compuestos de ácido (R,S)-2-aril-propiónico de fórmula (Ia) y sus enantiómeros (R) y (S) individuales:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que Ar es un anillo de fenilo sustituido en la posición 4 (para) con un grupo seleccionado de C₁-C₅-sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi sustituido o no sustituido, alcano C₁-C₅-sulfonilamino, bencenosulfonilamino sustituido o no sustituido, alcano C₁-C₅-sulfonilmetilo, bencenosulfonilmetilo sustituido o no sustituido.

2. Compuestos según la reivindicación 1 seleccionados de:

ácido (R) 2-(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-bencenosulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-bencenosulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (R) 2-[4'-(2''-etil)bencenosulfoniloxi]fenilpropiónico

ácido (S) 2-[4'-(2''-etil)bencenosulfoniloxi]fenilpropiónico

ácido (R) 2-[4'-(2''-cloro)fenilsulfoniloxi]fenilpropiónico

ácido (S) 2-[4'(2''-cloro)fenilsulfoniloxi]fenilpropiónico

ácido (R) 2-[4'-(2''-propano)sulfoniloxi]fenilpropiónico

ácido (S) 2-[4'-(2''-propano)sulfoniloxi]fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-bencilsulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-bencilsulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-aminosulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-aminosulfoniloxi)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-metanosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-metanosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (R) 2-[4'-(2''-propano)sulfonilamino]fenilpropiónico

ácido (S) 2-[4'-(2''-propano)sulfonilamino]fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-bencenosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-bencenosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (R) 2-[4'-(2''-etil)bencenosulfonilamino]fenilpropiónico

ácido (S) 2-[4'-(2''-etil)bencenosulfonilamino]fenilpropiónico

ácido (R) 2-[4'-(2''-cloro)bencenosulfonilamino]fenilpropiónico

ácido (S) 2-[4'-(2''-cloro)bencenosulfonilamino]fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-bencilsulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-bencilsulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-aminosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-aminosulfonilamino)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-trifluorometanosulfonilmetil)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-trifluorometanosulfonilmetil)fenilpropiónico

ácido (R) 2-(4'-bencenosulfonilmetil)fenilpropiónico

ácido (S) 2-(4'-bencenosulfonilmetil)fenilpropiónico

3. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 2 para su uso como medicamentos.

4. Uso de los compuestos de las reivindicaciones 1 y 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, colitis ulcerosa, melanoma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), penfigoide ampolloso, artritis reumatoide, fibrosis idiopática, glomerulonefritis y en la prevención y el tratamiento de lesiones producidas por isquemia y reperfusión.

5. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la reivindicación 1 y 2 en mezcla con un vehículo adecuado.

6. Procedimiento de preparación de compuestos según la reivindicación 1, en el que Ar es C₁-C₅-sulfoniloxifenilo o bencenosulfoniloxifenilo, que comprende hacer reaccionar ésteres de ácidos 4-hidroxi-fenilpropiónicos con cloruros de C₁-C₅-sulfonilo o cloruros de bencenosulfonilo correspondientes, en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada.

7. Procedimiento de preparación de compuestos según la reivindicación 1, en el que Ar es C₁-C₅-sulfonilaminofenilo o bencenosulfonilaminofenilo, que comprende hacer reaccionar ésteres de ácidos 4-aminofenilpropiónicos con cloruros de C₁-C₅-sulfonilo o cloruros de bencenosulfonilo correspondientes, en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada.

8. Procedimiento de preparación de compuestos según la reivindicación 1, en el que Ar es C₁-C₅-sulfonilmetilfenilo o bencenosulfonilmetilfenilo, que comprende hacer reaccionar ésteres de ácidos 4-clorometilfenilpropiónicos con C₁-C₅-tiolatos o bencenotiolatos correspondientes, en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada.