Inhibidores de CXCR1/2 como adyuvantes en el trasplante de islotes pancreáticos.

Un inhibidor de CXCR1 y/o CXCR2 para usar como medicamento adyuvante para el trasplante de islotespancreáticos en pacientes con diabetes de Tipo 1.

Inhibidores de CXCR1/2 como adyuvantes en el trasplante de islotes pancreáticos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como adyuvantes en el trasplante de islotes pancreáticos en pacientes con diabetes de Tipo 1.

Antecedentes de la invención El trasplante de tejido pancreático, en forma de la totalidad del páncreas o de islotes pancreáticos aislados, se ha convertido en una opción clínica para el tratamiento de la diabetes mellitus insulino-dependiente de Tipo 1.

El trasplante de islotes pancreáticos resulta especialmente atractivo, puesto que es una alternativa menos invasiva, comparado con el trasplante de todo el páncreas, y se asocia con un riesgo mucho menor de complicaciones graves; sin embargo, este procedimiento sigue estando limitado por su escasa eficiencia.

Las primeras estrategias del trasplante de islotes se basaron en protocolos que habían demostrado tener éxito en el trasplante de órganos sólidos, y que comprendían la administración de agentes inmunosupresores tales como azatioprina, ciclosporina y corticosteroides. Estas estrategias no resultaron eficaces en el caso específico del trasplante de islotes pancreáticos y dieron resultados muy malos, en donde la mayoría de los injertos fracasaron en el primer año siguiente al trasplante (Sulaiman y Shapiro, Diabetes, Obesity and Metabolism, 8, 2006, 15-25) .

En los últimos años, el desarrollo del protocolo de Edmonton, que ha introducido novedades específicas tanto en los regímenes inmunosupresores como en las técnicas de preparación de los islotes, ha mejorado de forma importante los resultados clínicos del trasplante de islotes.

De acuerdo con el protocolo de Edmonton, los islotes pancreáticos se aíslan del páncreas de un donante cadáver, se purifican y, a continuación, se trasplantan en el receptor a través de un catéter situado en la región superior del abdomen hacia la vena porta del hígado; poco tiempo después de su infusión en el hígado, las células comienzan a liberar insulina. Con el fin de prevenir el rechazo, se utiliza un nuevo régimen inmunosupresor que requiere el uso de una combinación de medicamentos inmunosupresores, a saber Sirolimus y Tacrolimus, y de un anticuerpo monoclonal CD25, Daclizumab (Saphiro et al., N. Engl. J. Med., 2000, 343 (4) :230-238) .

Desgraciadamente, existen aún algunas insuficiencias en el trasplante de islotes que no se han resuelto y que impiden que este procedimiento se convierta en el tratamiento estándar de los pacientes con diabetes de Tipo 1.

Un primer inconveniente asociado con el trasplante de islotes pancreáticos es que, aun cuando el protocolo de Edmonton ha incrementado de manera significativa el índice de éxitos, continúa habiendo un porcentaje elevado de fracaso de los injertos iniciales, debido a una serie de fenómenos complejos tales como IBMIR (siglas en inglés de Reacción Inflamatoria Instantánea, Mediada por Sangre) , reclutamiento de células inflamatorias e inmunidad no específica. De hecho, la infusión intrahepática de islotes en el ser humano se asocia con una reacción inflamatoria inmediata, mediada por sangre, trombosis e isquemia del tejido hepático, con incremento de las enzimas hepáticas (Barshes NR et al., J. Am. Coll. Surg., 2005, 200 (3) :353-361; Barshes NR et al., J. Leukoc. Biol., 2005, 77 (5) :587-97; Bertuzzi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89 (11) :5724-8; Bhargava R. et al., Diabetes, 2004, 53 (5) :1311-7; Contreras et al., 2004, 53 (11) :2894-14; Johansson et al., Diabetes, 2005, 54 (6) :1755-62) . Se ha sugerido que la pérdida de hasta 50-75% de los islotes durante el prendimiento en el hígado (Contreras et al., véase antes) es el principal factor responsable del enorme número de islotes necesario para alcanzar la normoglucemia (Barshes et al., véase antes) .

Además, aun cuando es trasplante tenga éxito inicialmente y dé lugar a la independencia de la insulina del receptor, con el tiempo los islotes trasplantados parecen perder su capacidad de funcionamiento. Este hecho limita la posibilidad de lograr una independencia prolongada de la insulina en el paciente trasplantado; solamente 14% de los pacientes muestra independencia de la insulina dos años después del trasplante (Meloche RM, World J. Gastroenterol., 2007; 13 (47) :6347-6355) .

Un inconveniente adicional es que el protocolo de Edmonton requiere el empleo de una combinación de medicamentos inmunosupresores; Sirolimus y Tacrolimus deben tomarse de por vida o durante el tiempo que los islotes trasplantados conserven su función. Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios importantes que sería deseable reducir. Las complicaciones derivadas de la terapia inmunosupresora representan el segundo acontecimiento adverso grave comunicado más a menudo en este tipo de trasplante.

De este modo, siguen siendo necesarios desarrollos adicionales para mejorar la viabilidad y el funcionamiento a largo plazo del injerto para mantener el control de la glucosa en el tiempo y reducir la terapia inmunosupresora.

CXCL8 es una quimiocina inducida por los mediadores inflamatorios, que interviene en las fases precoces de la reparación del tejido y que ha demostrado estimular la angiogénesis (Li et al., J. Immunol., 2003, 170:3369-3376) a través de la inducción de quimiotaxia, supervivencia y proliferación de células endoteliales, actuando como elemento de atracción de los neutrófilos. Desarrolla su acción uniéndose a sus receptores cognados CXCR1 y CXCR2 acoplados a la proteína G.

En la bibliografía reciente se plantea la hipótesis de que CXCL8 puede promover el prendimiento a través de la inducción de una revascularización del tejido injertado (Movahedi et al., Diabetes, 2008, 57:2128-36) .

El documento EP 123.276 describe N- (2-aril-propionil) -sulfonamidas, entre ellas R (-) -2-[ (4-isobutilfenil) -propionil]metanosulfonamida (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como inhibidores de la quimiotaxia y degranulación de neutrófilos inducidas por CXCL-8, en particular para utilizar en el tratamiento de patologías tales como psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) , fibrosis idiopática y glomerulonefritis.

El documento EP 1355641 describe el uso de R (-) -2-[ (4-isobutilfenil) -propionil]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular sus sales de lisina, en la prevención y el tratamiento de la lesión por isquemia/reperfusión de órganos trasplantados y de la lesión funcional causada por las reacciones de rechazo después del trasplante de órganos sólidos, en especial del riñón, que deben ser retirados de un donante y conservados antes del trasplante. Se considera que estas lesiones son responsables de la función retardada del injerto que determina la necesidad de diálisis en el caso del trasplante renal.

El documento EP 1579859 describe el uso de N- (2-aril-propionil) -sulfonamidas, entre ellas R (-) -2-[ (isobutilfenil) propionil]-metanosulfonamida y sus sales de lisina, para preparar medicamentos para el tratamiento de lesiones de la médula espinal.

El documento WO 0178708 describe el uso de antagonistas de CXCR3 para inhibir el rechazo de injertos trasplantados, incluidos los islotes pancreáticos.

El documento EP 1790637 describe el uso de antagonistas de receptores de quimiocinas para el tratamiento del rechazo del injerto de islotes pancreáticos.

Descripción de las Figuras Figura 1: El panel A muestra la glucemia postprandial (en mg/dl) medida desde el día -1 hasta el día +7 después del isotrasplante de 400 islotes pancreáticos en ratones “knock-out” (líneas descoloridas) y ratones de tipo silvestre (líneas negras) . El panel B muestra los resultados de la Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (PTGO) . La glucemia (en mg/dl) se midió inmediatamente antes de la administración de glucosa y 10, 20, 30, 60 y 90 minutos después de la administración oral de glucosa. Se muestra la curva de glucosa en sangre para cada animal.

Figura 2: El panel A muestra la glucemia en diferentes periodos de tiempo después del trasplante, en ratones tratados con Reparixin (líneas macizas) o de control (líneas punteadas) . El panel B muestra el análisis multivariado de regresión de Cox.

Figuras 3a y 3b ofrecen en diagramas de dispersión los valores medios obtenidos en la Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (PTGO) (Figura 3a) y en la Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (PTGIV) (Figura 3b) en ratones trasplantados, en presencia y ausencia de Reparixin, con islotes del mismo proceso de aislamiento. Las etiquetas identifican el número de aislamiento. Los cuadrados y círculos representan, respectivamente,... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de CXCR1 y/o CXCR2 para usar como medicamento adyuvante para el trasplante de islotes pancreáticos en pacientes con diabetes de Tipo 1.

2. Un inhibidor según la reivindicación 1, para usar según la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R se selecciona de 4-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, 4-trifluorometanosulfoniloxi y 3-benzoilo, y R1 es alquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

3. Un inhibidor según la reivindicación 2, para usar según la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre la sal de lisina y la de sodio.

4. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar según la reivindicación 1, en donde dicho medicamento mejora el prendimiento de las células de los islotes pancreáticos y la función temprana del injerto.

5. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para usar según la reivindicación 1, en donde dicho medicamento reduce la aparición de fracasos de los islotes pancreáticos trasplantados.

6. Un inhibidor según la reivindicación 5, para usar según la reivindicación 1, en donde dicho medicamento reduce el 15 tiempo y la aparición del rechazo del injerto de células de islotes pancreáticos.

7. Un inhibidor según la reivindicación 6, para usar según la reivindicación 1, en donde dicho medicamento mejora la supervivencia del injerto a largo plazo.

8. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar según la reivindicación 1, seleccionado

de R (-) -N-2-[ (4-isobutilfenil) -propionil]-metanosulfonamida y R (-) -2-