AMIDINAS DE PIPERIZINA COMO AGENTES ANTIVIRALES.

Un compuesto de la fórmula siguiente: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Amidinas de piperazina como agentes antivirales Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y un efecto sobre la vida, sus composiciones farmacéuticas y un procedimiento de uso. En particular, la invención se refiere a derivados de diamida de piperazina de indol y azaindol que tienen una actividad antiviral singular. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de VIH y SIDA.

Técnica anterior La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico de gran importancia, con 42 millones de personas infectadas a nivel mundial a finales de 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2002, aproximadamente se comunicaron 5, 0 millones de infecciones nuevas y 3, 1 millones de personas murieron de SIDA.

Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas en una sola pastilla: zidovudina (o AZT o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal de diisoproxilfumarato de tenofovir (o Viread®) , emtricitabina (o FTC) , Combivir® (contiene 3TC y AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) , Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina) , Truvada® (contiene Viread® y Emtricitabina®) ; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , cuatro inhibidores peptidomiméticos de la proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) . Cada uno se estos fármacos si se usan solos únicamente pueden restringir transitoriamente la replicación viral. No obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado reducciones significativas de los índices de mortalidad entre los pacientes con SIDA como consecuencia de la amplia aplicación de la terapia de combinación. No obstante, a pesar de estos impresionantes resultados, en el 30 al 50% de los pacientes pueden, en última instancia, fallar las terapias farmacológicas de combinación. La incompleta supresión de virus sensibles puede deberse a insuficiente potencia de los fármacos, falta de cumplimiento, penetración tisular restringida y limitaciones específicas de los fármacos en ciertos tipos de células (p. ej., la mayoría de los análogos nucleosídicos no pueden fosforilarse en las células en reposo) . Además, la elevada tasa de replicación y el rápido recambio del VIH-1, combinados con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes a fármacos y a fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones subóptimas de los fármacos. Por tanto, para proporcionar más opciones terapéuticas son necesarios nuevos agentes anti-VIH que exhiban distintos patrones de resistencia y una farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad. Mejores inhibidores de la fusión del VIH y antagonistas del co-receptor para la entrada del VIH son dos ejemplos de clases nuevas de agentes anti-VIH que una serie de investigadores están estudiando actualmente con mayor detalle.

Las propiedades de una clase de inhibidores de la entrada del VIH denominados inhibidores de la fijación del VIH se han mejorado en un esfuerzo para obtener compuestos con una utilidad y eficacia máximas como agentes antivirales. Una divulgación que describe indoles de los que la estructura que se muestra más adelante para BMS705 es representativa se ha divulgado [Antiviral Indoleoxoacetyl Piperazine Derivatives. Wade Blair; Millind Deshpande; Haiquan Fang ; Ping-Fang Lin; Tim Spencer; Owen Wallace; Hui Wang; Tao Wang; Zhongxing Zhang y Kap-Sun Yeung WO-00076521 (patente US6.469.006 emitida) , 2000].

Otros dos compuestos denominados en la literatura BMS-806 y BMS-043 se han descrito tanto en la técnica académica como de patentes:

(1) A small molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding (Lin, Pin-Fang; Blair, Wade; Wang, Tao; Spicer, Timothy; Guo, Qi; Zhou, Nannan; Gong, Yi-Fei; Wang, H. -G. Heidi; Rose, Ronald; Yamanaka, Gregor y ; Robinson, Brett; Li, Chang-Ben; Fridell, Robert; Deminie, Carol; Demers, Gwendeline; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa; Meanwell, Nicholas; and Colonno, Richard. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2003) , 100 (19) , 11013-11018) ;

(2) Biochemical and genetic characterizations of a novel human immunodeficiency virus type 1 inhibitor that blocks gp120-CD4 interactions (Guo, Qi; Ho, Hsu-Tso; Dicker, Ira; Fan, Li; Zhou, Nannan; Friborg, Jacques; Wang, Tao; McAuliffe, Brian V.; Wang, Hwei-gene Heidi; Rose, Ronald E.; Fang, Hua; Scarnati, Helen T.; Langley, David R.; Meanwell, Nicholas A.; Abraham, Ralph; Colonno, Richard J.; and Lin, Pin-fang. Journal of Virology (2003) , 77 (19) , 10528-10536) ;

(3) Method using small heterocyclic compounds for treating HIV infection by preventing interaction of CD4 and gp120 (Ho, Hsu-Tso; Dalterio, Richard A.; Guo, Qi; and Lin, Pin-Fang. PCT Int. Appl. (2003) , WO 2003072028 A2) ;

(4) Antiviral Azaindole Derivatives Useful for the Treatment of HIV Infection (Wang, Tao; Wallace, Owen; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicolas A.; and Bender, John A. WO-00162255 (corresponding to US Patents 6, 476, 034 and 6, 900, 323) , 2001) ;

(5) Method using small heterocyclic compounds for treating HIV infection by preventing interaction of CD4 and gp120. (Ho, Hsu-Tso; Dalterio, Richard A.; Guo, Qi; and Lin, Pin-Fang. PCT Int. Appl. (2003) , WO 2003072028A2) ; and

(6) Discover y of 4-benzoyl-1-[ (4-methoxy-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl) oxoacetyl]-2- (R) -methylpiperazine (BMS- 378806) : A Novel HIV-1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4-gp120 Interactions. (Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Wallace, Owen B.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Yang, Zheng; Zadjura, Lisa M.; Tweedie, Donald L.; Huang, Stella; Zhao, Fang; Ranadive, Sunanda; Robinson, Brett S.; Gong, Yi-Fei; Ricarrdi, Keith; Spicer, Timothy P.; Deminie, Carol; Rose, Ronald; Wang, Hwei-Gene Heidi; Blair, Wade S.; Shi, Pei-Yong; Lin, Pin-fang; Colonno, Richard J.; and Meanwell, Nicholas A. Journal of Medicinal Chemistr y (2003) , 46 (20) , 4236-4239) .

Se ha descrito alguna descripción de sus propiedades en ensayos clínicos en humanos ("Antiviral Activity, Safety, and Tolerability of a Novel, Oral Small-Molecule HIV-1 Attachment Inhibitor, IVa, in HIV-1-Infected Subjects" G. Hanna, J. Lalezari, J. Hellinger, D. Wohl, T. Masterson, W. Fiske, J. Kadow, P-F. Lin, M. Giordano, R. Colonno, D. Grasela. Abstract J-32, 02/11/2004, 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) , San Francisco, CA) .

Cabe destacar que en las tres estructuras hay una amida de piperazina (en estas tres estructuras hay una fenilamina de piperazina) y este grupo está directamente unido a un resto de oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 de 4-fluoro-indol en BMS-705 y en la posición 3 de los azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En un esfuerzo por obtener mejores compuestos anti-VIH, las publicaciones posteriores han descrito, en parte, patrones de sustitución modificada sobre los indoles y azaindoles.

(1) Novel Substituted Indoleoxoacetic Piperazine Derivatives Useful for treating HIV Infection and AIDS. (Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yang, Kap-Sun; Pearce, Bradley; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May and Yin, Zhiwei. WO-00204440 (correspondiente a las patentes de EE.UU. 6, 573, 262 y US6, 632, 819) ) ;

(2) Preparation and antiviral activity of substituted piperazinyloxoacetylindole derivatives. (Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C.; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Publicación de solicitud de patente de EE.UU. 2003069245) ;

(3) Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. (Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; and Yin, Zhiwei. WO-02062423) ;

(4) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives. (Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.; Yin, Zhiwei; and Xue, Qiufen May. Publicación de solicitud... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto, incluidas sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 1, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 útil para tratar la infección por VIH, que adicionalmente

comprende una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del Sida seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agente antiviral frente al SIDA;

(b) un agente antiinfeccioso;

(c) un inmunomodulador; y 10 (d) Inhibidores de la entrada del VIH.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, incluidas sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en un procedimiento para tratar a un mamífero infectado con un virus.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que comprende usar el compuesto según la reivindicación 1, incluidas sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de

tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente antiviral para el SIDA; un agente antiinfeccioso; un inmunomodulador y un inhibidor de la entrada del VIH.

6. El compuesto de la reivindicación 4 o 5, en el que dicho virus es VIH.