Amidas como inhibidores de la esfingomielina.

Un compuesto de la fórmula en donde **Fórmula**

A es hidrógeno o (C1-4) alquilo,

R1 es un grupo Y-R2,

Y no está presente o es (C1-4) alquileno, cuyo alquileno opcionalmente, está sustituido, por halógeno, R2 es -P (O) (OH) (OH), o un grupo de la fórmula

X es un grupo de la fórmula el anillo A es (C5-12) cicloalquileno, (C5-12) cicloalquenileno o fenileno, y el anillo B es (C5-12) cicloalquilo no sustituido, (C5-12) cicloalquenilo o (C6-12) arilo, o (C5-12) cicloalquilo, (C5-12) cicloalquenilo o (C6-12) arilo sustituido por R5, en donde R5 es halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alquiloxi, carboxilo, nitro, amino, un grupo que contiene fósforo, un grupo que contiene azufre, o acilo o aciloxi que comprende de 1 a 12 átomos de carbono al lado del grupo de CO, o R5 es un grupo -ZR6, en donde Z no está presente o es NH, O u S, y R6 es hidrógeno si Z está presente, o R6 es, si Z está presente o no, (C3-12) cicloalquilo, (C5-12) cicloalquenilo, (C6-12) arilo, o heterociclilo, incluyen heterociclilo aromático y alifático que comprende 3 a 12 miembros de anillo, y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O u S, o (C1-22) alquilo, (C2-22) alquenilo, o (C2-22) alquinilo, cuyo alquilo, alquenilo o alquinilo es no sustituido o sustituido por (C6-12) arilo.

Amidas como inhibidores de la esfingomielina La presente invención se relaciona con mediadores de la esfingomielinasa ácida (aSMasa) .

Las esfingomielinasas son fosfodiesterasas que catalizan la hidrólisis de esfingomielina en ceramida y fosforilcolina. La ceramida es un segundo mensajero de lípido en la muerte celular programada (apoptosis) , la diferenciación celular y la proliferación, y la esfingomielinasa es una fuente importante de ceramida en las células. Varias esfingomielinasas han sido descritas en células de mamífero. Entre ellos, la esfingomielinasa ácida (aSMasa, EC 3.1.4.12) ha recibido una atención considerable, véase, por ejemplo Goni FM et al, FEBS Lett. 531:38-46 (2002) ; Gulbins E et al, Subcell Biochem. 36:229-44 (2002) ; Marchesini N et al, Biochem Cell Biol. 82:27-44 (2004) ; Stoffel W, Chem Phys Lipids. 102:107-21 (1999) . El nombre de esta enzima se refiere al hecho de que su actividad óptima es a pH ~5, en línea con su localización en los lisosomas. Las deficiencias en la actividad de esta enzima resultan en la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B, un trastorno de almacenamiento de lípidos recesivo autosómico acompañado por acumulación de esfingomielina en los lisosomas. La aSMasa lisosomal Madura es una glicoproteína con un peso molecular de 70 kDa. La aSMasa ha sido descrita en términos de una forma secretora y una intracelular, la forma lisosomal, ambas derivadas del mismo gen, caracterizando diferencias en su glicosilación, así como las diferencias en terminales N, véase por ejemplo Schissel, S. L., et al, J. Biol. Chem. 273, 18250-18259, (1998) . En las membranas de mamíferos, el colesterol y los esfingolípidos están asociados en microdominios, llamado balsas, separados de la mayor parte de los glicerofosfolípidos. Por la estimulación de las células, estas balsas de membrana en las células en reposo se transforman en grandes dominios de la membrana (llamados plataformas) que median la agregación/agrupamiento de moléculas receptoras; esta agrupación de receptores es un prerrequisito para la reorganización de las moléculas de señalización intracelular para transmitir una señal a la célula. La generación de ceramida dentro de balsas altera dramáticamente las propiedades biofísicas de estos dominios de la membrana, ya que las moléculas de ceramida tienen la tendencia a autoasociarse espontáneamente a los pequeñas microdominios de membrana enriquecidas en ceramidas. Estos microdominios fusionan espontáneamente a grandes plataformas enriquecidas en ceramidas. La producción de ceramida dentro de la membrana celular se describe para ser disparada por muchos receptores, tales como CD95, CD28, TNF, CD40, FcyRII, LFA-1, TRAIL, el activador de plaquetas (PAF) y los receptores IL-1; así como la infección con bacterias, tales como Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, N. gonorrhoeae, virus tales como Sindbis virus y Rhinovirus, y parásitos, tales como Cr y tosporidium parvum; o tratamiento con irradiación gamma, luz UV, o fármacos, tal como cisplatino y resveratrol. La liberación de ceramida por estos estímulos es catalizada por aSMasa activado, véase por ejemplo Gulbins E et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006 290:R11-26. La activación de aSMasa por moléculas receptoras se correlaciona con una translocación de la enzima de los depósitos intracelulares (tales como los lisosomas) sobre la hojuela extracelular de la membrana celular.

Con base en el papel esencial de aSMasa en la formación de ceramida inducida por la activación como un prerrequisito para la estimulación del receptor, los inhibidores de aSMasa juegan un papel para el tratamiento de condiciones y enfermedades donde la formación de ceramida y el consecuente disparador de los receptores juega un papel patofisiológico. Tales enfermedades abarcan las enfermedades autoinmunes, tal como la esclerosis y artritis múltiple; choque séptico; enfisema pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; fibrosis quística; enfermedades donde la apoptosis anormal desempeña un papel, tal como la degeneración neuronal, en particular, apoplejía y enfermedad de Alzheimer, e infarto del miocardio; crecimiento tumoral, en particular el crecimiento del melanoma. Además, de acuerdo con los hallazgos, los inhibidores de aSMasa han sido propuestos como útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades causadas por agentes patógenos infecciosos, tales como virus, bacterias y parásitos.

En particular, ha sido documentado un papel de la aSMasa en el choque séptico. De manera interesante, un compuesto, designado NB6, el cual induce la escisión proteolítica de la aSMasa, ha demostrado proteger a los ratones del choque letal por LPS, véase, por ejemplo Claus RA et al, FASEB J. 19:1719-21 (2005) . Adicionalmente, ha sido demostrado un papel de la aSMasa en la aterosclerosis, véase por ejemplo Tabas I., Chem Phys Lipids. 1999 102 (1-2) : 123-30. Esto está basado en la observación de que la escisión de la esfingomielina asociadas con lipoproteínas de baja densidad (LDL) dispara la agregación subendotelial de las LDL como un paso importante en la formación de células de espuma, un efecto patofisiológico crítico en la aterosclerosis. Por lo tanto, se demuestra que los inhibidores de la aSMasa son útiles en la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.

Se ha demostrado que la aSMasa es elevada en pacientes con depresión mental, véase por ejemplo Kornhuber J et al, J Neural Transm. 112:1583-90 (2005) . Antidepresivos tricíclicos, en particular, imipramina, son fármacos utilizados en el tratamiento de la depresión mental. Esta clase de compuestos también induce la degradación proteolítica de la aSMasa, llevando a la inhibición general de la actividad de la aSMasa celular. Por lo tanto, se muestra que los inhibidores de la aSMasa son útiles en el tratamiento de trastornos depresivos, tales como la depresión mayor. Ambos, la JP2000/302793 y Matsui et al, Bioorganic & Medical Chemistr y , 2002, 3807ff, divulgan derivados de ácido fosfónico útiles como inhibidores de la esfingomielinasa.

Ahora sorprendentemente se han encontrado compuestos que inhiben la acción de la aSMasa. En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula en donde A es hidrógeno o (C1-4) alquilo, R1 es un grupo Y-R2, Y no está presente o es (C1-4) alquileno, alquileno que opcionalmente es sustituido, por ejemplo, una o más veces,

por halógeno, tal como F, R2 es -P (O) (OH) (OH) , o un grupo de la fórmula

X es un grupo de la fórmula el anillo A es (C5-12) cicloalquileno, (C5-12) cicloalquenileno o fenileno, y el anillo B es no sustituido o sustituido (C5-12) cicloalquilo, (C5-12) cicloalquenilo o (C6-12) arilo, por ejemplo no 15 sustituido, o, por ejemplo una o más veces, sustituido por R5, en donde R5 es halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alquiloxi, carboxilo, nitro, amino, un grupo que contiene fósforo, un grupo que contiene azufre, acilo o aciloxi que comprende de 1 a 12 átomos de carbono al lado del grupo de CO, o R5 es un grupo -ZR6, en donde Z no está presente o es NH, O o S y

R6 es hidrógeno si Z está presente, o R6 es, por ejemplo si Z está presente, o no, (C3-12) cicloalquilo, (C5-12) cicloalquenilo, (C6-12) arilo, o heterociclilo, incluyendo heterociclilo aromático y alifático que comprende 3 a 12 miembros de anillo, por ejemplo 5 o 6, y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, o (C1-22) alquilo, tal como (C1, 12) alquilo, (C2-22) alquenilo, tal como (C2-12) alquenilo, o (C2-22) alquinilo, tal como C2-12)

alquinilo, cuyo alquilo, alquenilo o alquinilo es no sustituido o sustituido por (C6-12) arilo, tal como fenilo, o un compuesto tal como se define en la reivindicación 8. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde A es hidrógeno y los otros residuos son como se define anteriormente o a continuación.

En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde A es alquilo (C1-4) alquilo, tal como metilo o etilo, y los otros residuos son como se define anteriormente o a continuación. En un compuesto de la fórmula I preferiblemente R1 es un grupo Y-R2 e Y no está presente; o 5 R1 es un grupo Y-R2 e Y es (C1-4) alquileno, por ejemplo metileno; o R1 es un grupo Y-R2 e Y es alquileno sustituido, por ejemplo una o más veces, por halógeno, tal como F, por ejemplo difluorometileno, tetrafluoroetileno. En un compuesto de la fórmula I preferiblemente R1 está en la posición orto del anillo de fenilo al que está unido, o 10 R1 está en la posición del anillo de fenilo al que está unido, o R1 está en la posición para del anillo de fenilo al que está unido. En un compuesto de la fórmula I preferiblemente R2 es -P (O) (OH) (OH) ; o R2 es un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula en donde A es hidrógeno o (C1-4) alquilo, R1 es un grupo Y-R2, Y no está presente o es (C1-4) alquileno, cuyo alquileno opcionalmente, está sustituido, por halógeno, R2 es -P (O) (OH) (OH) , o un grupo de la fórmula

X es un grupo de la fórmula el anillo A es (C5-12) cicloalquileno, (C5-12) cicloalquenileno o fenileno, y el anillo B es (C5-12) cicloalquilo no sustituido, (C5-12) cicloalquenilo o (C6-12) arilo, o (C5-12) cicloalquilo, (C5-12) cicloalquenilo o (C6-12) arilo sustituido por R5, en donde R5 es halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alquiloxi, carboxilo, nitro, amino, un grupo que contiene fósforo, un grupo que contiene azufre, o acilo o aciloxi que comprende de 1 a 12 átomos de carbono al lado del grupo de CO, o R5 es un grupo -ZR6, en donde Z no está presente o es NH, O u S, y R6 es hidrógeno si Z está presente, o R6 es, si Z está presente o no, (C3-12) cicloalquilo, (C5-12) cicloalquenilo, (C6-12) arilo, o heterociclilo, incluyen heterociclilo aromático y alifático que comprende 3 a 12 miembros de anillo, y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O u S, o (C1-22) alquilo, (C2-22) alquenilo, o (C2-22) alquinilo, cuyo alquilo, alquenilo o alquinilo es no sustituido o sustituido por (C6-12) arilo.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde 25 A es hidrógeno, metilo o etilo,

R1 es un grupo Y-R2, Y no está presente o es -CH2-, -CF2- o- CF2-CF2-, R2 es -P (O) (OH) (OH) ; o R2 es un grupo de la fórmula

X es un grupo de la fórmula el anillo A es fenileno no sustituido o adamantileno, y

el anillo B es fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido por hexilo, hidroxi, metoxi, butoxi, octiloxi, deciloxi o 10 benciloxi.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde A es hidrógeno.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde A es (C1-4) alquilo.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es reemplazado por X1, R1 es un grupo Y-R2 o -Y-R2’, Y no está presente o es -CH2-, -CF2- o- CF2-CF2-, R2 es -P (O) (OH) (OH) ; o R2 es un grupo de la fórmula R’2 es -P (O) (OR3) (OR4) en donde R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno o (C1-4) alquilo y en donde al menos uno de R3 y R4 es (C1-4) alquilo, o R’2 es -P (O) (OR’3) (OR’4) en donde R’3 y R’4 independientemente uno de otro son hidrógeno o (C1-4) alquilo, en donde alquilo es sustituido por (C1-6) alquilcarboniloxi y en donde al memos uno de R’3 y R’4 es diferente de hidrógeno; o R’2 es -P (O-) (O) (O-CH2-CH2-N+ (C (CH3) 3) . X es un grupo de la fórmula

al anillo A es fenileno no sustituido o adamantileno, y

el anillo B es fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido por hexilo, decilo, hidroxi, metoxi, butoxi, por ejemplo nbutoxi, heptiloxi, octiloxi, deciloxi o benciloxi, y X1 es hidrógeno o un grupo de la fórmula en donde el anillo A y el anillo B son como se define anteriormente, con la condición de que, o bien X1 es diferente de hidrógeno, o R1 es -Y-R2’, o X1 es diferente de hidrógeno y R1 es -Y-R2’, y con la condición de que, si R2 es un grupo de la fórmula

entonces R1 es -Y-R2’.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5 y 8, seleccionado del grupo que consiste de ácido 4’-octiloxi-bifenil-4-carboxílico [3- (1, 1, 4-trioxo-1lambda*6*-[1, 2, 5]tiadiazolidin-2-il) -fenil]-amida, 20 ácido {2-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (4’-Hexil-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (3-Fenil-adamantano-1-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (4’-Metoxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido (Difluoro-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico,

ácido (Difluoro-{3-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, ácido (Difluoro-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico,

dietil éster del ácido (Difluoro-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, dietil éster del ácido (Difluoro-{3-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, dietil éster del ácido (Difluoro-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, monoetil éster del ácido (Difluoro-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, monoetil éster del ácido (Difluoro-{3-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, monoetil éster del ácido (Difluoro-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, dietil éster del ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, monoetil éster del ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido {2-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, monoetil éster del ácido {2-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, dietil éster del ácido {2-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, ácido {3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, monoetil éster del ácido {3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, dietil éster del ácido {3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, ácido [3- (4-Heptiloxi-benzoilamino) -fenil]-fosfónico, monoetil éster del ácido {4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, dietil éster del ácido {4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, ácido 3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, monoetil éster del ácido {3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, dietil éster del ácido {2-[ (4’-Deciloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (4’-Deciloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (4’-Benciloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (4’-Hidroxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (Bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, ácido {2-[ (4’-Butoxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfónico, [2- ({2-[ (4’-Hexil-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-hidroxi-fosfinoiloxi) -etil]-trimetil-amonio, etil éster metil éster del ácido (Difluoro-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, dietil éster del ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) - (4’-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi) -amino]

fenil}-etil) -fosfónico, hidroxi-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfinoiloximetil éster del ácido 2, 2-Dimetil-propiónico, (2, 2-dimetil-propioniloximetoxi) -{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-bencil}-fosfinoiloximetil éster del ácido 2, 2

Dimetil-propiónico,

dietil éster del ácido (Difluoro-{4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) - (4’-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi) -amino]-fenil}-metil) fosfónico, dietil éster del ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, dietil éster del ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{3-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino) -fenil}-etil) -fosfónico, ácido (Difluoro-{4-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) - (4’-octiloxi-bifenil-4-carboniloxi) -amino]-fenil}-metil) -fosfónico, ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{3-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido (1, 1, 2, 2-Tetrafluoro-2-{2-[ (4’-octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, dietil éster del ácido (2-{2-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, dietil éster del ácido (2-{3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, dietil éster del ácido (2-{4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido (2-{2-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido (2-{3-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido (2-{4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-etil) -fosfónico, ácido {4-[ (4’-Octiloxi-bifenil-4-carbonil) -amino]-fenil}-fosfónico, dietil éster del ácido {3-