4-Aminociclohexanoles sustituidos.

4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I,**Fórmula**

donde

R1 se selecciona entre H;

alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

R2 se selecciona entre H; alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido;

R3 se selecciona entre alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o nosustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado,sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o cicloalquilo(C3-8) unidos a través de un puentealquilo(C1-3), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o heterociclilo unido através de un puente alquilo(C1-3), saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o nosustituido;

R4 se selecciona entre cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilosustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de formasimple o múltiple o no sustituido; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7; o -R8-L-R9;

seleccionándose R6 entre

H; alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple omúltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilosustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituidode forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-R10; seleccionándose R10 entre alquilo(C1-7)saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o nosustituido, cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, arilo sustituido deforma simple o múltiple o no sustituido, heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de formasimple o múltiple o no sustituido;

seleccionándose R7 entre

H; cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de formasimple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple omúltiple o no sustituido;

seleccionándose R8 entre

cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de formasimple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple omúltiple o no sustituido;

seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- , -O-, -S- o -S(O)2-seleccionándose R9 entre

H; alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple omúltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilosustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituidode forma simple o múltiple o no sustituido;

4. aminociclohexanoles sustituidos.

La presente invención se refiere a 4-aminociclohexanoles sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de 4-aminociclohexanoles sustituidos para la producción de medicamentos para el tratamiento de diversas indicaciones, en particular para el tratamiento del dolor.

El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like -análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas zonas del cerebro y la médula espinal (Mollereau y col., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland y col., Trends en Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221) . El péptido se caracteriza por una alta afinidad, con un valor Kd de aproximadamente 56 pM (Ardati y col., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824) y por una alta selectividad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides !, K y 8 y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran analogía con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa vía el acoplamiento a proteínas Gi/o (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) . A nivel celular también existen similitudes funcionales entre los receptores opioides !, K y 8 y el receptor ORL1 con respecto a la activación del canal de potasio (Matthes y col., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450; Vaughan y col., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611) y a la inhibición de los canales de calcio de tipo L, N y P/Q (Conner y col., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach y col., J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664) .

Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794; Hara y col., Br.

J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408) . Estos resultados se pueden explicar como inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; y también Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337) . En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858) .

Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en particular después de una administración intratecal. La nociceptina inhibe la actividad de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal estimuladas por cainato o glutamato (Shu y col., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) o las neuronas de la médula espinal estimuladas por glutamato (Faber y col., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190) ; tiene un efecto antinociceptivo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116) , en el modelo de reflejo flexor en ratas (Xu y col., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) y en el ensayo de formalina en ratas (Yamamoto y col., Neuroscience, 81, 1997, pp. 249-254) . También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático (Yamamoto y Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997) , que es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694) .

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Sandin y col., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581) , la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) , la conducta alimentaria (Pomonis y col., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371) , la regulación de la tensión arterial (Gumusel y col., Life Sci., 60, 1997, pp. 141-145; Campion y Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, pp. 309-312) , la epilepsia (Gutiérrez y col., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, 7-12 de noviembre de 1998) y la diuresis (Kapista y col., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21) . En un artículo general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 200D, 1261 -1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar una función. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en !-agonistas como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de morfinas, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria) . También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

Las posibilidades de utilizar compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son por ello variadas.

Son conocidos 4-aminociclohexanoles sustituidos donde la función amino forma parte de un anillo heterocíclico o constituye una función amino primaria (A Kalir y col., Israel Journal of chemistr y , 13 (2) , 125-136 (1975) ; J. Vignon y col., European Journal of Pharmacology, 81 (4) , 531-542 (1982) ) .

Además, los documentos US 4.366.172 y WO 96/14307 dan a conocer 4-aminociclohexanoles sustituidos con 4arilo.

El objeto de la presente invención consiste en proporcionar principios activos que actúan sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que son adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para su uso en las indicaciones mencionadas en éste.

Así, un objeto de la invención son 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, H; alquilo (C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

1. 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I,

donde

R1 se selecciona entre H; alquilo (C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

R2 se selecciona entre H; alquilo (C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R3 se selecciona entre alquilo (C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de

forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o cicloalquilo (C3-8) unidos a través de un puente alquilo (C1-3) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o heterociclilo unido a través de un puente alquilo (C1-3) , saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no

sustituido;

R4 se selecciona entre cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7; o -R8-L-R9;

seleccionándose R6 entre

H; alquilo (C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C (O) O-R10; seleccionándose R10 entre alquilo (C1-7)

saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

seleccionándose R7 entre

H; cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

seleccionándose R8 entre

cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma

simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

seleccionándose L entre -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -O-, -O-C (O) -, -O-, -S-o -S (O) 2

seleccionándose R9 entre

H; alquilo (C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o

múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

donde el término “sustituido” en relación con alquilo y cicloalquilo se refiere a la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, debiendo entenderse por grupos “sustituidos de forma múltiple” que la sustitución tiene lugar de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes tanto en átomos diferentes como en átomos iguales;

donde el término “sustituido” en relación con arilo y heteroarilo se refiere a la sustitución del arilo o heteroarilo con R23, OR23, un halógeno, CF3, CN, NO2, NR24R25, alquilo (C1-6) (saturado) , alcoxi (C1-6) , cicloalcoxi (C3-8) , cicloalquilo (C3-8) o un alquileno (C2-6) ;

donde

R23 representa H, un grupo alquilo (C1-10) , arilo o heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquileno (C1-3) , no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;

R24 y R25, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo (C1-10) , arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquileno (C1-3) , no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo; o los grupos R24 y R25 significan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 o (CH2) 3-6; y

R26 representa H, un grupo alquilo (C1-10) , arilo o heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquileno (C1-3) , no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;

en forma de sus racematos, de sus enantiómeros o diastereoisómeros puros, de mezclas de enantiómeros

o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

2. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 significan metilo.

3. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 se selecciona entre cicloalquilo (C3-8) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o cicloalquilo (C3-8) unidos a través de un puente alquilo (C1-3) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o heterociclilo saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un puente alquilo (C1-3) .

4. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R4 se selecciona entre cicloalquilo (C3-8) , arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R8-L-R9.

5. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados porque

R8 se selecciona entre indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1, 2, 5]tiazolilo o 1, 2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

L se selecciona entre -C (O) -NH-, NH-C (O) -, -C (O) -O-, -O-C (O) -, -O-, -S-o -S (O) 2-; y/o

R9 se selecciona entre indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1, 2, 5]tiazolilo o 1, 2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

6. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R4 se selecciona entre CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7.

7. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 6, caracterizados porque R6 se selecciona entre H, alquilo (C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C (O) O R10, seleccionándose R10 entre alquilo (C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

8. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizados porque R7 se selecciona entre cicloalquilo (C3-8) , arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

9. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se seleccionan de entre el siguiente grupo:

• trans- (4-benciloxi-1-fenilciclohexil) dimetilamina

• cis- (4-benciloxi-1-fenilciclohexil) dimetilamina

• trans- (1-bencil-4-benciloxiciclohexil) dimetilamina

• cis- (1-bencil-4-benciloxiciclohexil) dimetilamina

• trans-[4-benciloxi-1- (2-metilbencil) ciclohexil]dimetilamina

• cis-[4-benciloxi-1- (2-metilbencil) ciclohexil]dimetilamina

• cis-[4- (2-fluorobenciloxi) -1-fenilciclohexil]dimetilamina

• cis-[1-bencil-4- (3-fluorobenciloxi) ciclohexil]dimetilamina

• cis-[1-bencil-4- (2-fluorobenciloxi) ciclohexil]dimetilamina

• cis-[1-bencil-4- (4-fluorobenciloxi) ciclohexil]dimetilamina

• trans-[4- (2-fluorobenciloxi) -1-fenilciclohexil]dimetilamina

• trans-[4- (3-fluorobenciloxi) -fenilciclohexil]dimetilamina

• trans-[4- (4-fluorobenciloxi) -1-fenilciclohexil]dimetilamina

• trans-[4- (4-fluorobenciloxi) -fenetilciclohexil]dimetilamina

• trans-[4- (3-fluorobenciloxi) -1-fenetilciclohexil]dimetilamina

en forma de sus racematos, de sus enantiómeros o diastereoisómeros puros, o en forma de mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma 20 de sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos.

10. Medicamento que contiene un 4-aminociclohexanol sustituido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de racematos, de enantiómeros o diastereoisómeros puros, de mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos.

11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, además de al menos un 4aminociclohexanol sustituido, también contiene un opioide.

12. Utilización de un 4-aminociclohexanol sustituido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de racematos, de enantiómeros o diastereoisómeros puros, de mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus sales fisiológicamente

compatibles, o en forma de solvatos, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.

13. Utilización de un 4-aminociclohexanol sustituido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de racematos, de enantiómeros o diastereoisómeros puros, de mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, para producir un medicamento para el tratamiento de estados de

ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico) , síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos

locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis y/o como ansiolítico.

14. Procedimiento para la preparación de un 4-aminociclohexanol sustituido según la reivindicación 1, que incluye los siguientes pasos:

45 a. una ciclohexano-1, 4-diona protegida con los grupos S1 y S2 de acuerdo con la fórmula IV se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR01R02, con un cianuro, preferentemente cianuro potásico, para obtener un derivado 1-amino-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo N-sustituido protegido según la fórmula V;

b. el aminonitrilo de fórmula V se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos de organolitio, de fórmula metal-R3, con lo que se forma un compuesto de fórmula VI;

c. se disocian los grupos protectores S1 y S2 del compuesto de fórmula VI, formándose un derivado 4aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula VII;

d. el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula VII se somete a reacción con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, un análogo complejo de estos compuestos, a temperaturas entre -70ºC y +110ºC, o catalizado con un metal noble en agua, para

obtener un derivado 4-aminociclohexanol según la fórmula VIII;

e. a continuación, el derivado 4-aminociclohexanol 4-sustituido de fórmula VIII se somete a reacción, en presencia de una base inorgánica, organometálica u orgánica, con un bromuro, cloruro, yoduro

o triflato de alquilo, acilo o arilo, o con un alcano, un ácido alcanoico o un compuesto aromático R4X provisto de otro grupo saliente X, para obtener un compuesto de fórmula I;

teniendo R1, R2, R3 y R4 el significado indicado en la reivindicación 1; y seleccionándose R01 y R02, independientemente entre sí, de entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo (C1-8) o cicloalquilo (C3-8) ,

b. el cual a continuación se somete a reacción, en presencia de una base inorgánica, organometálica u orgánica, con un bromuro, cloruro, yoduro o triflato de alquilo o arilo, o con un alcano o un compuesto aromático R4X provisto de otro grupo saliente X, para obtener un compuesto de fórmula XIV;

c. se disocian los grupos protectores S1 y S2 del compuesto de fórmula XIV, formándose un compuesto de fórmula XV;

d. el compuesto de fórmula XV se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR01R02 con cianuro, para obtener un derivado a-aminonitrilo de fórmula XVI;

e. el derivado a-aminonitrilo de fórmula XVI se somete a reacción con reactivos organometálicos de fórmula metal-R3, para obtener un compuesto de fórmula I;

teniendo R1, R2, R3 y R4 el significado indicado en la reivindicación 1; y seleccionándose R01 y R02, independientemente entre sí, de entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo (C1-8) o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través un alquileno (C1-3) .