Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

m es un número entero de 0 a 6;

R1 es hidrógeno, triclorometilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, OH, OR8, NR9R10,

NR21COR22, COOH, COOR11, CONR12R13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que:

cada uno de R8 y R11 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R9, R10, R12 y R13 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R9 y R10 así como R12 y R13 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH;

R21 y R22 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con los átomos a los que están unidos, R21 y R22 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroátomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, O, N o NH.

3, 4-Diarilpirazoles como inhibidores de proteina quinasa

La presente invención se refiere a determinados compuestos 3, 4-diarilpirazol sustituidos, que modulan la actividad de proteina quinasas. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto utiles en el tratamiento de

enfermedades producidas por una mala regulación de la actividad de proteinas quinasas. La presente invención tambien proporciona metodos para preparar estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y metodos para el tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.

La ruta clasica Ras, Raf, MEK (proteina quinasa activada por mit6geno/quinasa quinasa regulada por

extracelulares) , ERK (quinasa regulada por senales extracelulares) desempena una función central en la regulación de una diversidad de funciones celulares dependientes de contexto celular, incluyendo proliferación celular, diferenciación, supervivencia, inmortalización y angiogenesis (revisado en Peyssonnaux y Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62) . En esta ruta, los miembros de la familia Raf se reclutan en la membrana plasmatica tras la unión al trifosfato de guanosina (GTP) cargado en Ras dando como resultado la fosforilación y activación de

proteinas Raf. Despues, las Rafs activadas se fosforilan y activan a las MEK, que a su vez fosforilan y activan las ERK. Tras la activación, las ERK se translocan desde el citoplasma al nucleo dando como resultado la fosforilación y regulación de la actividad de factores de transcripción tales como Elk-I y Myc. Se ha informado que la ruta Ras/Raf/MEK/ERK contribuye al fenotipo tumorigenico induciendo a inmortalización, crecimiento independiente del factor de crecimiento, insensibilidad a senales inhibidoras de crecimiento, capacidad para invadir y producir

metastasis, estimulando la angiogenesis e inhibiendo la apoptosis (revisado en Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002, 25 de abril, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm) . En efecto, la fosforilación de ERK se potencia aproximadamente en un 30% de todos los tumores humanos (Hoshino et al., 0ncogene, 1999, 18, 813-822) . Esto puede ser un resultado de sobreexpresión y/o mutación de miembros clave de la ruta.

Se han descrito tres isoformas de Raf serina/treonina proteina quinasa Raf-1 /c-Raf, B-Raf y A-Raf (revisado en

Mercer y Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40) , los genes para los cuales se piensa que se han producido a partir de duplicación de genes. Los tres genes Raf se expresan en la mayoria de tejidos pero con diferencias: c-Raf se expresa de manera ubicua a niveles altos, mientras que la expresión a nivel alto de B-Raf se encuentra en el tejido neuronal y A-Raf en el tejido urogenital. Los miembros de la familia Raf altamente hom6logos tienen solapamiento pero presentan actividades bioquimicas y funciones biológicas distintas (Hagemann y Rapp,

Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46) . La expresión de los tres genes Raf se requiere para el desarrollo murino normal sin embargo tanto c-Raf como B-Raf se requieren para la gestación completa. Ratones B-Raf -/- mueren a E12, 5 debido a hemorragia vascular producida por apoptosis aumentada de celulas endoteliales (Wojnowski et al, Nature Genet., 1997, 16, 293-297) . La B-Raf es supuestamente la isoforma principal implicada en la proliferación celular y la diana primaria de Ras oncogenico. Se han identificado 5 mutaciones de sentido equivoco de activación somatica

exclusivamente para B-Raf, produciendose con una frecuencia de 66% en melanomas cutaneos malignos (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949- 954) y tambien esta presente en una amplia diversidad de canceres humanos, incluyendo pero sin limitación, tumores tiroideos (Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627) , colangiocarcinomas (Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712) , canceres de colon y ovario (Davies et al., Nature, 10 2002, 417, 949-954) . La mutación mas frecuente en B-Raf (80%) es una sustitución de valina por acido glutamico en

la posición 600. Estas mutaciones aumentan la actividad quinasa basal de B-Raf y se piensa que desacoplan la senalización de Raf/MEK/ERK desde transmisiones de proliferación aguas arriba incluyendo la activación de Ras y de receptores de factores de crecimiento resultantes en la activación constitutiva de ERK. Las proteinas B-Raf mutadas se transforman en celulas NIH3T3 (Davies et al., Nature, 2002, 15 417, 949-954) y melanocitos (Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342) y tambien se ha demostrado que son esenciales para la viabilidad y

45 transformación celular de melanoma (Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202) . Como un transmisor en clave de la cascada de senalización Raf/MEK/ERK, B-Raf representa posiblemente un punto de intervención en tumores dependientes de esta ruta.

Los derivados de pirazol sustituidos para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas, tales como inflamación y artritis se desvelan en los documentos W098/52940 y W000/31063 a nombre de G.D. Searle & Co.

50 Los derivados de hidroxiaril-pirazol para el tratamiento del cancer se desvelan en el documento W003/055860 a nombre del Instituto de Investigación del Cancer y W007/105058 a nombre de Pfizer Inc.

Los derivados de pirimidinil-pirazol para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cancer se desvelan en el documento W007/24843 a nombre de SmithKline Beecham Corporation. A pesar de estos desarrollos, aun existe una necesidad de agentes eficaces para dichas enfermedades.

55 Los autores de la presente invención han descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) , descritos a continuación, son inhibidores de quinasa y son, por tanto, utiles en terapia como agentes antitumorales.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto 3, 4-diarilpirazol sustituido representado por la fórmula (I) ,

en la que:

m es un numero entero de 0 a 6;

R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10,

NR21C0R22, C00H, C00R11, C0NR12R13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que:

cada uno de R8 y R11 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R9, R10, R12 y R13 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos, R9 y R10 asi como R12 y R13 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;

R21 y R22 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con los atomos a los que estan unidos, R21 y R22 pueden formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;

X es -CHoN;

R2 es hidr6geno, halógeno, NR14R15, SR23 o S02R23, en los que:

R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalqulio (C3-C8) ,

heterociclilo, arilo y heteroarilo; o tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos, R14 y R15

pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH; o R14 es hidr6geno y R15 es C0R16,

en la que:

R16 es 0R17, NR18R19 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) , alquenilo

(C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIoNES

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

m es un numero entero de 0 a 6;

R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10,

NR21C0R22, C00H, C00R11, C0NR12R13, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en la que:

cada uno de R8 y R11 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R9, R10, R12 y R13 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos, R9 y R10 asi

como R12 y R13 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;

R21 y R22 son iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, o tomados junto con los atomos a los que estan unidos, R21 y R22 pueden

formar un heterociclilo opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;

X es -CH o N;

R2 es hidr6geno, halógeno, NR14R15, SR23 o S02R23, en los que:

R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre

alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo o heteroarilo;o tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos, R14 y R15 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH; o R14 es hidr6geno y R15 es C0R16,

en la que:

R16 es 0R17, NR18R19 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que:

R17 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo;

cada uno de R18 y R19 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heterarilo, o tomados junto con el atomo de nitrógeno al que estan unidos, R18 y R19 pueden formar un heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente un heteroatomo o grupo heteroatómico adicional seleccionado entre S, 0, N o NH;

R23 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo,

cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidr6geno, halógeno, trifluorometilo, triclorometilo, ciano, 0R20 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8) , en la que:

R20 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado y cicloalquilo (C3-C8) ;

A es -C0N (Y) , -C0N (Y) 0-, -C0N (Y) N (Y) -, -C0N (Y) S02-, -S02N (Y) -, -S02N (Y) 0-, -S02N (Y) N (Y) -, -S02N (Y) C0-, -S02N (Y) C0N (Y) -, -S02N (Y) S02, -N (Y) C0-, -N (Y) S02, -N (Y) C0N (Y) -, -N (Y) CSN (Y) -, -N (Y) C0N (Y) N (Y) -, -N (Y) C00-, -N (Y) C0N (Y) S02-, -N (Y) S02N (Y) -, -C (R'Rn) C0N (Y) -, -C (R'Rn) CSN (Y) -, -C (R'Rn) C0N (Y) 0-, -C (R'Rn) C0N (Y) N (Y) -, -C (R'Rn) C0N (Y) S02, -C (R'Rn) S02N (Y) -, -C (R'Rn) S02N (Y) 0-, -C (R'Rn) S02N (Y) N (Y) -, -C (R'Rn) S02N (Y) C0-, -C (R'Rn) S02N (Y) S02-, -C (R'Rn) N (Y) C0, -C (R'Rn) N (Y) S02, -C (R'Rn) N (Y) C0N (Y) -, -C (R'Rn) N (Y) CSN (Y) -, - C (R'Rn) N (Y) C00-, -C (R'Rn) N (Y) S02N (Y) -o -N (Y) C (R'Rn) -, donde:

Y es hidr6geno o un alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;

y R' y Rn son independientemente hidr6geno o un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido adicionalmente, o tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos, R' y Rn pueden formar un cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido;

R7 es hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo;

y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en la que: m es un numero entero de 0 a 2;

3. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 6 2, en la que:

A es -C0N (Y) , -C0N (Y) 0-, -C0N (Y) N (Y) -, -C0N (Y) S02-, -S02N (Y) -, -N (Y) C0-, -N (Y) S02-, -N (Y) C0N (Y) -, -N (Y) CSN (Y) -, -N (Y) C00-, -C (RnRn') C0N (Y) -, -C (RnRn') N (Y) C0, -C (RnRn') N (Y) C0N (Y) -, en la que:

Y, Rn y R'n son como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que:

R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, 0H, 0R8, NR9R10, C0NR12R13 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que:

R8, R9, R10, R12 y R13 son como se han definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, en la que: R1 es hidr6geno, triclorometilo, trifluorometilo, halógeno y ciano.

6. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que: R2 es hidr6geno o NR14R15, en el que:

R14 y R15 son independientemente hidr6geno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo o heteroarilo.

7. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que: cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidr6geno, halógeno, trifluorometilo, triclorometilo o ciano.

8. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, en la que:

R7 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquenilo (C3-C8) , heterociclilo, arilo y heteroarilo.

9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 8, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

- [3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 2, 5-difluoro-N-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-bencenosulfonamida, N- (4-cloro-fenil) -3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -benzamida, N- (4-terc-butil-fenil) -3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -benzamida, 1- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3-{3-[1- (2-fluoro-etil) -4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-urea, [3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-amida del acido furan-2-sulf6nico, [3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-amida del acido tiofen-3-sulf6nico, 1-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3-p-tolil-urea, 1- (4-cloro-fenil) -3-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-urea, 1-[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-[3- (1-Cianometil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-{3-[4- (2-amino-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-{3-[1- (2-fluoro-etil) -4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-{3-[1- (2-hidroxi-etil) -4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-[3- (1-piperidin-4-il-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, N-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida, N-[4- (3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il) - piridin-2-il]-acetamida, N-[2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, [2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) - fenil]-amida del acido tiofen-3-sulf6nico, [2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-amida del acido furan-2-sulf6nico, [2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) - fenil]-amida del acido propano-1-sulf6nico, 1- (4-terc-butil-fenil) -3-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-urea, 1-[4- (ciano-dimetil-metil) -fenil]-3-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-urea, 1-[2-fluoro-5- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -3-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-urea, [2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-amida del acido ciclopropanosulf6nico, [2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-amida del acido 2, 2, 2-trifluoro-etanosulf6nico, N-[2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-C, C, C-trifluoro-metanosulfonamida, [2, 4-difluoro-3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-amida del acido ciclohexanesulf6nico, 1-[3- (4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-{3-[4- (2-amino-pirimidin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-3- (4- trifluorometil-fenil) -urea, N-[4- (3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]-acetamida, 2, 5-difluoro-N-[3- (4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-amino-pirimidin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N- (4-{3-[3- (2, 5-difluoro-bencenosulfonilamino) -fenil]-1H-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il) -acetamida, N-[2, 4-difluoro-3- (4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-amino-pirimidin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N- (4-{3-[3- (2, 5-difluoro-bencenosulfonilamino) -2, 6-difluoro-fenil]-1H-pirazol-4-il}-pirimidin-2-il) -acetamida,

N-[4- (3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}1H-pirazol-4-il) -piridin-2-il]-propionamida, N-[4- (3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il) - piridin-2-il]-isobutiramida, [4- (3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il) -piridin-2-il]-amida del acido ciclopentanocarboxilico, 2-[3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-N- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida, 4-hidroxi-N-[4- (3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-1H-pirazol-4-il) -piridin-2-il]-butiramida, N- (4-{3-[3- (2, 5-difluoro-bencenosulfonilamino) -fenil]-1H-pirazol-4-il}-piridin-2-il) -acetamida, N- (4-{3-[3- (2, 5-difluoro-bencenosulfonilamino) -2, 6-difluoro-fenil]-1H-pirazol-4-il}-piridin-2-il) -acetamida, 3- (4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -N- (4-trifluorometil-fenil) -benzamida, ester etilico del acido 4-piridin-4-il-3-{3-[3- (4-trifluorometil-fenil) -ureido]-fenil}-pirazol-1-carboxilico 1-[3- (1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifuorometil-fenil) -urea, 1-[3- (1-butil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, 1-[3- (1-Isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -urea, N-[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-[2, 4-difluoro-3- (1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{2, 4-difluoro-3-[4- (2-metilamino-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-etilamino-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-etilamino-pirimidin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-[2, 4-difluoro-3- (1-isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -fenil]-2, 5- difluoro-bencenosulfonamida, N-[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida, N-[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida, N-[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -4-fluoro-fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -2-fluoro-fenil]-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{3-[4- (2-amino-pirimidin-4-il) -1-etil-1H-pirazol-3-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{2, 4-difluoro-3-[1- (2-piperidin-1-il-etil) -4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N-{2, 4-difluoro-3-[1- (2-morpholin-4-il-etil) -4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, N- (2, 4-difluoro-3-{1-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etil]-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il}-fenil) -2, 5-difluoro

bencenosulfonamida, N-{3-[1- (2-dimetilamino-etil) -4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida, (2, 5-difluoro-bencil) -[3- (1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil]-amina, 4-{3-[3- (2, 5-difluoro-benciloxi) -2, 6-difluoro-fenil]-1-etil-1H-pirazol-4-il}-piridina y N-{3-[4- (2-Amino-piridin-4-il) -1-etil-1H-pirazol-3-il]-2, 4-difluoro-fenil}-2, 5-difluoro-bencenosulfonamida.

10. Un metodo in vitro para inhibir la actividad de la familia RAF que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1.

11 Una composición farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una cantidad farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, y al menos un excipiente, vehiculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.

12 Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 11 que adicionalmente comprende uno o mas agentes quimioterapeuticos.

13 Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, o composiciones farmaceuticas de los mismos como se define en la reivindicación 11 y uno o mas agente quimioterapeuticos, como una preparación combinada para el uso en terapia contra el cancer simultaneo, individual o secuencial del uso en terapia anticancerosa.

14 Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.

Un compuesto de fórmula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, para su uso en un metodo para el tratamiento del cancer.