2-Carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas sustituidas y 1-carbonilamino-3-piperidinaminobencenos sustituidos como agonistas de 5-HT1F.

Compuesto de fórmula I:

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que;

X es -C (R3c) = o -N=;

R1 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en los que el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiofenilo y furanilo y en los que fenilo sustituido significa que el resto de anillo está:

i. sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; o

ii. sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo y ciano; y en los que heterociclo sustituido significa que el resto de anillo está monosustituido con halógeno; R2 es hidrógeno; n-alquilo C1-C3, cicloalquil-C3-C6-alquilo-C1-C3, o un grupo de fórmula II

R3a, R3b y, cuando X es -C (R3c) =, R3c, son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o metilo siempre que no más de uno de R3a, R3b y R3c pueda ser distinto de hidrógeno;

R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno o metilo, siempre que cuando R3a es distinto de hidrógeno, R5 sea hidrógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

y n es un número entero desde 1 hasta 6 inclusive.

2. Carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas sustituidas y 1-carbonilamino-3-piperidinaminobencenos sustituidos como agonistas de 5-HT1F.

Antecedentes de la invención Hasta hace poco, las teorías en relación con la fisiopatología de la migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham y Wolff. Arch. Neurol. Psychiatr y , 39:737-63, 1938. Propusieron que la causa de la cefalea por migraña era la vasodilatación de los vasos extracraneales. Esta perspectiva estaba apoyada por el conocimiento de que los alcaloides del cornezuelo y el sumatriptán, un agonista de 5-HT1 hidrófilo que no cruza la barrera hematoencefálica, inducen la contracción del músculo liso vascular cefálico y son eficaces en el tratamiento de la migraña. Humphrey, et al., Ann. NY Acad Sci., 600: 587-600, 1990. Sin embargo, el trabajo reciente de Moskowitz ha mostrado que la aparición de cefaleas por migraña es independiente de los cambios del diámetro del vaso. Cephalalgia, 12:5-7, 1992.

Moskowitz ha propuesto que los desencadenantes actualmente desconocidos del dolor estimulan los ganglios del trigémino que inervan la vasculatura dentro del tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos de los axones a la vasculatura. Después estos neuropéptidos liberados activan una serie de acontecimientos, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta inflamación neurogénica se bloquea mediante el sumatriptán y los alcaloides del cornezuelo mediante mecanismos que implican receptores de 5-HT, que se cree que están estrechamente relacionados con el subtipo 5-HT1D, ubicado en las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43 (supl. 3) :S16-S20 1993. De hecho, el sumatriptán, tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT1B y 5-HT1D, Ki = 10, 3 nM y 5, 1 nM, respectivamente, cuya actividad puede ser indicativa de actividad vasoconstrictora. El sumatriptán y compuestos similares avanzados previamente para el tratamiento de la migraña han tendido a seleccionarse basándose en esta actividad vasoconstrictora con las premisas de los modelos de la técnica anterior para la migraña.

La serotonina (5-HT) presenta una actividad fisiológica diversa mediada por al menos siete clases de receptores, de los cuales el más heterogéneo parece ser 5-HT1. Kao y colaboradores aislaron un gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptores 5-HT1, denominado 5-HT1F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:408-412, 1993. Este receptor 5-HT1F presenta un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico descrito hasta ahora. Se encontró que el sumatriptán, además de las fuertes afinidades mencionadas anteriormente por los receptores 5-HT1B y 5-HT1D, también tienen afinidad por el subtipo de receptor 5-HT1F, con una Ki de aproximadamente 23 nM. Esto sugiere un posible papel para el receptor 5-HT1F en la migraña.

Posteriormente, se han desarrollado diversos agonistas del receptor 5-HT1F que han mostrado una selectividad relativa para la subclase de receptor 5-HT1F y se ha demostrado que una selectividad de este tipo generalmente reduce la actividad vasoconstrictora característica de otros compuestos avanzados como agentes potenciales para el tratamiento de la migraña y trastornos asociados.

Entre estos agonistas del receptor 5-HT1F están incluidos los compuestos dados a conocer en los siguientes:

las patentes estadounidenses 5.708.187 y 5.814.653, que describen una familia de 6-sustituido-3-amino (alquil) tetrahidrocarbazoles y 7-sustituido-4-amino (alquil) ciclohepta[7, 6b]indoles;

los documentos U.S. 5.521.196, U.S. 5.721.252, U.S. 5.521.197 y WO 96/29075, que describen diversas familias de piperidin-3-il-indoles 5-sustituidos y 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-3-il-indoles 5-sustituidos;

el documento WO 97/13512 que describe una familia de 3-aminoetilindoles 5-sustituidos;

el documento WO 98/46570 que describe una familia de indoles 5-sustituidos, pirrolo[3, 2-b]piridinas, benzofuranos y benzotiofenos, que tienen la posición 3 sustituida con octahidroindolizinilo, octahidro-2H-quinolizinilo, decahidropirido[1, 2-a]azepinilo, 1, 2, 3, 5, 8, 8a-hexahidroindolizinilo, 1, 3, 4, 6, 9, 9a-hexahidro-2H-quinolizinilo o 1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidropirido[1, 2-a]azepinilo;

los documentos WO 98/20875 y WO 99/25348 que describen dos familias de piperidin-3-il-azaindoles 5-sustituidos y 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-3-il-azaindoles 5-sustituidos;

el documento WO 00/00487 que describe una familia de benzotiofenos, benzofuranos, azaindoles y (piperidin-3-il o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-3-il) indoles 5-sustituidos;

el documento WO 98/08502 que describe una familia de 8-sustituido-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas y 9sustituido-2-aminociclohepta[b]benzofuranos;

el documento WO 98/55115 que describe una familia de 3-amino-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-6-carboxamidas y 4amino-10H-ciclohepta[ 7, 6-b]indol-7-carboxamidas; 5 el documento WO 98/15545 que describe una familia selecta de benzofuranos e indoles 3, 5-disustituidos;

el documento WO 00/00490 que describe una familia de benzotiofenos, benzofuranos, azaindoles y (piperidin-3-il o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-3-il) indoles 5-alil-sustituidos; 10 el documento WO 00/47559 que describe una familia de 4- (3-sustituido-benzoil) piperidinas;

el documento WO 00/50426 que describe una familia de azabenzofuranos 3, 5-disustituidos; y el documento WO 00/34266 que describe una familia de 3-heteroaril-5- (2- (aril o heteroaril) -2-oxoetil) indoles.

La investigación continuada ha dado ahora sorprendentemente un clase nueva e inesperada de agonistas de 5-HT1F selectivos novedosos que tienen propiedades químicas y de unión a receptor distintas, que inhiben la extravasación de péptidos, mientras que evitan una actividad vasoconstrictora significativa y, por tanto, son útiles para el tratamiento de la migraña y otros trastornos asociados al receptor 5-HT1F.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de 2-carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas sustituidas y 125 carbonilamino-3-piperidinaminobencenos sustituidos de fórmula general I:

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que;

X es -C (R3c) = o -N=;

R1 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en los que el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiofenilo y furanilo, y en los que fenilo sustituido significa que el resto de anillo está: 35

i. sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; o

ii. sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo y ciano; y en los que heterociclo sustituido significa que el resto de anillo está monosustituido con halógeno;

R2 es hidrógeno, n-alquilo C1-C3, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, o un grupo de fórmula II R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno o metilo, siempre que cuando R3a es distinto de hidrógeno, R5 sea hidrógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y n es un número entero desde 1 hasta 6 inclusive.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adaptadas para la activación de receptores 5-HT1F, para la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales y/o para el tratamiento o la prevención de la migraña en mamíferos, particularmente seres humanos, que contienen un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención se refiere a un método para activar receptores 5-HT1F en mamíferos, particularmente seres humanos, que comprende administrar a un mamífero que necesita una activación de este tipo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, la presente invención se refiere a un método para inhibir la extravasación de proteínas neuronales en mamíferos, particularmente seres humanos, que comprende administrar a un mamífero que necesita una inhibición... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que;

X es -C (R3c) = o -N=;

R1 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, en los que el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiofenilo y furanilo y en los que fenilo sustituido significa que el resto de anillo está:

i. sustituido con de uno a tres sustituyentes halógeno; o

ii. sustituido con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo y ciano; y en los que heterociclo sustituido significa que el resto de anillo está monosustituido con halógeno; R2 es hidrógeno; n-alquilo C1-C3, cicloalquil-C3-C6-alquilo-C1-C3, o un grupo de fórmula II

R3a, R3b y, cuando X es -C (R3c) =, R3c, son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o metilo siempre que no más de uno de R3a, R3b y R3c pueda ser distinto de hidrógeno;

R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno o metilo, siempre que cuando R3a es distinto de hidrógeno, R5 sea hidrógeno;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y n es un número entero desde 1 hasta 6 inclusive.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3a, R3b y, cuando X es -C (R3c) =, R3c son cada uno independientemente hidrógeno o flúor, siempre que no más de uno de R3a, R3b y R3c pueda ser distinto de hidrógeno.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R5 es hidrógeno.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es hidrógeno o metilo.

45 5. Compuesto 2-cloro-4-fluoro-N- (3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil) benzamida o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto sal de diclorhidrato de 2-cloro-4-fluoro-N- (3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil) benzamida.

7. Compuesto sal de fumarato de 2-cloro-4-fluoro-N- (3- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenil) benzamida.

8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto de:

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador, diluyente o excipiente farmacéutico.

5 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como producto farmacéutico. Ejemplo nº Estructura 2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 27 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 43 44 45 46 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 98 99 101 102 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento o la prevención de la migraña en un mamífero.

12. Compuesto para el uso según la reivindicación 11, en el que el mamífero es un ser humano.