Composición que comprende una cantidad eficaz de SLURP-1 para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico en un paciente

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere, de manera general, a composiciones para el uso en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y patologías de la piel, así como para la modulación de la actividad de los receptores de acetilcolina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La superfamilia Ly-6/uPAR de receptores y proteínas secretadas contiene un motivo de secuencia de consenso carboxi-terminal CCXXXXCN (SEQ ID NO:1) y una o varias repeticiones del dominio Ly-6/uPAR, lo cual es definido por un claro patrón de enlace por disulfuro entre ocho o diez residuos de cisteína (véase Ploug et al., J. Biol. Chem., 268, 17539-17546 (1993); Ploug y Ellis, FEBS Lett., 349, 163-168 (1994); Casey et al., Blood, 84, 1151-1156 (1994)).

La superfamilia se puede clasificar en dos subfamilias, en base a la presencia o ausencia de una secuencia señal de anclaje a GPI (véase Adermann et al., Protein Sci., 8, 810-819 (1999)). Las proteínas de receptor Ly-6/uPAR ancladas a GPI incluyen el gen E inducido por ácido retinoico (RIG-E, o Ly-6E humano), el antígeno E48 (Ly-6D humano); Ly-6H; el PSCA; CD59 o protectina; Lynx1 y uPAR (véase Shan et al., J. Immunol., 160, 197-208 (1998); Brakenhoff et al., J. Cell Biol., 129, 1677-1689 (1995); Horie et al., Genomics, 53, 365-368 (1998); Reiter et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 95, 1735-1740 (1998); Tone et al., J. Mol. Biol., 227, 971-976 (1992)). Se sabe que el gen E48 se expresa en los queratinocitos humanos, pero no en los linfocitos, y modula la adhesión desmosómica célula-célula de los queratinocitos (Brakenhoff et al., J. Cell Biol., 129, 1677-1689 (1995); Schrijvers et al., Exp. Cell. Res., 196, 264-269 (1991)). El receptor del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPAR) interactúa en asociación dinámica con las integrinas e inicia los eventos de señalización que alteran la adhesión, migración, proliferación y diferenciación celular (véase Blasi y Carmeliet, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 3, 932-943 (2002)). El uPAR es un miembro lejano de la familia Ly-6/uPAR y, al contrario que otros miembros, contiene tres copias contiguas del dominio Ly-6/uPAR. La escisión diferencial de estos dominios regula las múltiples funciones del uPAR (véase Palfree, Immunol. Today, 12, 170 (1991); Montuori, et al., J .Biol. Chem., 277, 46932-46939 (2002)).

La segunda subfamilia, que tiene un dominio Ly-6/uPAR pero no tiene secuencia señal de anclaje a GPI, incluye SLURP-1 y SLURP-2 (véase Adermann et al., Protein Sci., 8, 810-819 (1999); Tsuji et al., Genomics, 81, 26-33 (2003)). Las mutaciones en el gen que codifica la SLURP-1 han sido implicadas en el Mal de Meleda (MdM), ya que el gen MdM está situado en un racimo de genes Ly-6 en el cromosoma 8q24.3 (véase Fischer et al., Eur. J. Hum. Genet., 6, 542-547 (1998); Fischer et al., Hum. Mol. Genet., 10, 875-880 (2001); Eckl et al, Hum. Genet., 112, 50-56 (2003); Ward et al., J. Invest. Dermatol., 120, 96-98 (2003)).

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona composiciones para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico en un paciente administrando una cantidad eficaz de SLURP-1 o una proteína relacionada a un paciente que padece el trastorno neurológico.

La presente invención también proporciona composiciones para el uso en la prevención o el retraso del comienzo de un trastorno neurológico en un paciente administrando una cantidad eficaz de SLURP-1 o una proteína relacionada a un paciente en riesgo de desarrollar o padecer el trastorno neurológico.

También se proporcionan composiciones para el uso en la neuroprotección a un paciente administrando una cantidad eficaz de SLURP-1 o una proteína relacionada al paciente, donde la neuroprotección previene un trastorno neurológico causado por la disfunción de un receptor de acetilcolina.

La presente invención proporciona adicionalmente composiciones para el uso en el tratamiento de una patología de la piel causada por la disfunción de un receptor de acetilcolina expresado en la piel administrando una cantidad eficaz de SLURP-1 o una proteína relacionada a un paciente que padece la patología de la piel.

La presente invención también proporciona composiciones para el uso en la prevención o el retraso del comienzo de una patología de la piel causada por la disfunción de un receptor de acetilcolina expresado en la piel administrando una cantidad eficaz de SLURP-1 o una proteína relacionada a un paciente en riesgo de desarrollar o padecer la patología de la piel.

Se describen composiciones que incluyen una cantidad eficaz de SLURP-1, un mimético de la SLURP-1, o una combinación de los mismos y un vehículo, donde la composición modula la función de un receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 o de una proteína relacionada.

La invención describe métodos para modular la actividad de un receptor de acetilcolina poniendo en contacto el receptor de acetilcolina con una cantidad eficaz de SLURP-1, donde la cantidad eficaz de SLURP-1 es de aproximadamente 1,0 pM a aproximadamente 10 µM. En una realización preferida, la modulación del receptor de acetilcolina restablece la función apropiada del receptor de acetilcolina.

La invención describe métodos de cribado para un modulador de la actividad del receptor de acetilcolina a) exponiendo un primer receptor de acetilcolina a un compuesto candidato y midiendo la actividad del primer receptor de acetilcolina después de la exposición, b) exponiendo un segundo receptor de acetilcolina a una cantidad eficaz de SLURP-1 o un compuesto relacionado y midiendo la actividad del segundo receptor de acetilcolina después de la exposición, y c) comparando la actividad del primer receptor de acetilcolina después de la primera exposición con la actividad del segundo receptor de acetilcolina después de la exposición a la SLURP-1 o un compuesto relacionado. En tales métodos, si la actividad del primer receptor de acetilcolina es similar a la actividad del segundo receptor de acetilcolina, entonces el compuesto candidato es un modulador de la actividad del receptor de acetilcolina.

En las realizaciones preferidas de la invención, el trastorno neurológico que se trata y/o previene puede ser una patología causada por la disfunción de un receptor de acetilcolina. Por ejemplo, el trastorno neurológico puede incluir dolor, dolor neuropático, esquizofrenia, daños cognitivos, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Asimismo, la patología de la piel que se trata y/o previene puede incluir Mal de Meleda, cicatrización y psoriasis. En las realizaciones preferidas de la invención, el receptor de acetilcolina es un receptor de acetilcolina nicotínico. Específicamente, el receptor de acetilcolina nicotínico puede ser un receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 o una proteína relacionada con el receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

En algunas realizaciones, la SLURP-1 es administrada al paciente en una forma madura. Como se emplea en la presente memoria, la forma madura de la SLURP-1 incluye los aminoácidos 23-103 de la SLURP-1.

La presente invención también proporciona composiciones para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico causado por la disfunción del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 administrando una composición que contiene una cantidad eficaz de SLURP-1, o un mimético de la SLURP-1 o una combinación de los mismos y un vehículo a un paciente que padece el trastorno neurológico.

También se proporcionan métodos para prevenir o retrasar el comienzo de un trastorno neurológico causado por la disfunción del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 administrando una composición de la presente invención a un paciente en riesgo de desarrollar o padecer el trastorno neurológico.

La presente invención proporciona además composiciones para el uso en el tratamiento de una patología de la piel causada por la disfunción de un receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 expresado en la piel administrando una composición que contiene una cantidad eficaz de SLURP-1, o un mimético de la SLURP-1 o una combinación de los mismos y un vehículo a un paciente que padece la patología de la piel.

Asimismo, la presente invención también proporciona composiciones para el uso en la prevención o el retraso del comienzo de una patología de la piel causada por la disfunción de un receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 expresado en la piel administrando una composición de la presente invención a un paciente en riesgo de desarrollar

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1. Composición que comprende una cantidad eficaz de SLURP-1 para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico en un paciente.

2. Composición que comprende una cantidad eficaz de SLURP-1 para el uso para prevenir o retrasar el comienzo de un trastorno neurológico en un paciente.

3. Composición que comprende una cantidad eficaz de SLURP-1 para el uso para la neuroprotección de un paciente.

4. La composición para el uso según las reivindicaciones 1-3, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste en dolor, dolor neuropático, esquizofrenia, daños cognitivos, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

5. Composición que comprende una cantidad eficaz de SLURP-1 para el uso en el tratamiento de una patología de la piel.

6. Composición que comprende una cantidad eficaz de SLURP-1 para el uso para prevenir o retrasar el comienzo de una patología de la piel.

7. La composición para el uso según las reivindicaciones 5 ó 6, en donde la patología de la piel se selecciona del grupo que consiste en Mal de Meleda, cicatrización y psoriasis.

8. La composición para el uso según la reivindicación 7, en donde dicha patología de la piel está causada por la disfunción de un receptor de acetilcolina expresado en la piel.

9. La composición para el uso según la reivindicación 4, en donde dicho trastorno neurológico está causado por la disfunción de un receptor de acetilcolina.

10. La composición para el uso según las reivindicaciones 8 ó 9, en donde la composición modula la actividad de un receptor de acetilcolina.

11. La composición para el uso según las reivindicaciones 8-10, en donde el receptor de acetilcolina es un receptor de acetilcolina nicotínico.

12. La composición para el uso según la reivindicación 11, en donde el receptor de acetilcolina nicotínico se selecciona del grupo que consiste en un receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 y una proteína relacionada con el receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

13. La composición para el uso según las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad eficaz de SLURP-1 es de aproximadamente 1,0 pM a aproximadamente 10 µM.

14. La composición para el uso según las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad eficaz de SLURP-1 es para la administración al paciente por un método seleccionado del grupo que consiste en vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intranasal e intramuscular.

15. La composición para el uso según las reivindicaciones 1-7, en la que el compuesto comprende además un vector de expresión capaz de expresar la proteína SLURP-1 en un paciente.

16. La composición para el uso según las reivindicaciones 1-7, en la que la SLURP-1 está en una forma madura.

17. La composición para el uso según la reivindicación 16, en la que la forma madura de SLURP-1 comprende los aminoácidos 23-103 de la SLURP-1.

18. La composición para el uso según las reivindicaciones 1-7, en donde el paciente es un mamífero.

19. La composición para el uso según la reivindicación 18, en donde el mamífero es un ser humano.

20. La composición para el uso según la reivindicación 10, en donde dicha modulación del receptor de acetilcolina restablece la función apropiada del receptor de acetilcolina.