Régimen posológico de cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple secundaria progresiva temprana.

Formulación farmacéutica de cladribina para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva temprana,

en donde la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina va a ser administrada y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo libre de cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en donde no se administra cladribina alguna;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento (iii) es inferior a la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción (i);

(iv) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna

Régimen posológico de cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple secundaria progresiva temprana Área de la invención

La Invención hace referencia en general al uso de múltiples dosis de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La invención hace referencia al uso de múltiples dosis de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple secundarla progresiva temprana. Adicionalmente, también se revela el uso de múltiples dosis de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más conocida del sistema nervioso central en humanos. La aparición de la enfermedad ocurre, habitualmente, durante el rango de edad de 20 a 40 años. Las mujeres se ven afectadas aproximadamente dos veces más que los hombres.

Con el paso del tiempo, la EM desemboca en la acumulación de diversas discapacidades neurológicas. Se supone que la discapacidad clínica en la EM es el resultado de una lesión inflamatoria repetida con una posterior pérdida de mlelina y axones, lo que conduce a la atrofia tlsular.

La EM se manifiesta en síntomas físicos (recaídas y progresión de la discapacidad), inflamación del sistema nervioso central (SNC), atrofia cerebral y discapacidad cognitiva. Los síntomas que se presentan incluyen déficits sensoriales focales, debilidad focal, problemas visuales, falta de equilibrio y fatiga. También puede aparecer disfunción sexual y disfunción del esfínter. Aproximadamente la mitad de los pacientes con EM puede experimentar discapacidad cognitiva o depresión.

En la actualidad se considera que la EM es una enfermedad multifásica y pueden tener lugar periodos de latencla clínica (remisiones) entre las exacerbaciones. Las remisiones varían en duración y pueden durar varios años, pero rara vez resultan permanentes. Se encuentran individualizados cuatro cursos de la enfermedad: esclerosis múltiple remitente-recurrente (RR), secundarla progresiva (SP), primarla progresiva (PP) y recurrente progresiva (RP).

Más del 80% de pacientes con EM mostrarán ¡nidalmente un curso RR con exacerbación clínica de los síntomas neurológicos, seguida por una recuperación que puede o no ser completa (Lublin y Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911).

Durante la EMRR, tiene lugar una acumulación de discapacidad como resultado de una recuperación incompleta de las recaídas. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con EMRR cambian a un curso progresivo, llamado EMSP, 10 años después de la aparición de la enfermedad. Durante la fase SP, tiene lugar un empeoramiento de la discapacidad como resultado de la acumulación de síntomas residuales tras la exacerbación, pero también de la progresión insidiosa entre los periodos de exacerbación (Lublin y Reingold anteriormente mencionados). El 10% de los pacientes de EM presentan EMPP que se caracteriza por la progresión insidiosa de los síntomas desde la aparición de la enfermedad. Menos del 5% de pacientes presentan EMRP y se considera a menudo que presentan el mismo pronóstico que la EMPP. Se sugiere que distintos mecanismos patogénicos pueden estar implicados en diferentes sub-grupos de pacientes y presentan implicaciones muy diversas para la clasificación de la enfermedad (Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269).

La aparición de la EM se define por la presencia de los primeros síntomas neurológicos de la disfunción del SNC. Los avances en los análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la imagen por resonancia magnética (IRM) han simplificado el proceso diagnóstico y ha facilitado el diagnóstico precoz (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). El Panel Internacional de estudio para el diagnóstico de la EM proporcionó criterios revisados que facilitan el diagnóstico de la EM y que incluye la IRM junto con los métodos de diagnóstico clínico y para-clínico (Me Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50:121-127).

Las medicaciones actuales para la EM que son tratamientos modificadores de la enfermedad, es decir, que modifican el curso de la EM, modulan o suprimen el sistema ¡nmunitario. Existen cuatro agentes inmunomoduladores aprobados por la FDA para la EMRR: tres ¡nterferones beta (Betaseron®, Berlex; Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) y acetato de glatirámero (Copaxone®, Amgen). Existe también un fármaco ¡nmunosupresor aprobado por la FDA para el empeoramiento de la EM, Mitoxantrona (Novantrone®), Amgen). Se utilizan diversos agentes ¡nmunosupresores diferentes, aunque no están aprobados por la FDA.

Entre ellos, se ha sugerido que la cladribina, un análogo clorinado de la purina, análogo 2-cloro-2'-desoxiadenosina (2-CdA), resulta de utilidad en el tratamiento de la EM (EP 626853B1 y US 5.506.214).

Diversos estudios clínicos con cladribina en pacientes con esclerosis múltiple han investigado el uso de cladrlblna intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.) en la EM.

Se realizaron dos estudios en Fase II doble ciego, controlados por placebo respectivamente, en el tratamiento de la EM crónica progresiva (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299) y EM remitente-recurrente, respectivamente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44).

En el primer ensayo, la dosis de cladribina utilizada fue 0,1 mg/kg/día durante 7 días mediante infusión Intravenosa continua. El tratamiento se repitió durante 4 meses consecutivos.

En el segundo ensayo clínico, la dosis de cladribina utilizada fue de 0,07 mg/kg/día durante 5 días mediante inyección subcutánea. El tratamiento se repitió durante 6 meses consecutivos.

Además, se realizó un estudio en Fase III controlado con placebo en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (PP) o secundaria progresiva (SP) (Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). En este estudio, ambos grupos de pacientes recibieron cladribina mediante inyección subcutánea en una dosis de 0,07 mg/kg/día. El tratamiento se repitió durante 2 meses o bien 6 meses.

Los estudios clínicos en Fase II proporcionaron evidencia de los efectos positivos de la cladribina en pacientes con EM en cuanto a las valoraciones de la escala ampliada del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS, por sus siglas en inglés), escala de evaluación neurológica de Scripps (SNRS, por sus siglas en Ingés) y las conclusiones de la imagen de resonancia magnética (IRM) (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 anteriormente mencionado). Los resultados de los estudios en Fase III fueron positivos en cuanto a la reducción significativa de las lesiones cerebrales medidas por IRM (Rice at al., 2000, mencionado anteriormente).

Algunos efectos adversos (EA), tales como una incidencia aumentada de infecciones relacionadas con una función comprometida del sistema inmunológico o con mielosupresión, se observaron con las dosis más elevadas (Selby et al., 1998, mencionado anteriormente', Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91:10-15). Debido al estrecho margen de seguridad entre una dosis eficaz y una dosis con aparición de EA, hasta la fecha, todos los ensayos clínicos para la cladribina en esclerosis múltiple se han llevado a cabo utilizando su administración por vía intravenosa o bien por vía subcutánea. Como resultado de ello, Beutler et al. (en Beutler et al., 1996, Semlnars ¡n Hematology, 33, 1(S1), 45- 52) excluyeron la vía oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple con cladribina.

Grieb et al. informaron sobre un pequeño ensayo en 11 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (en Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalls, 43 (5-6), 323-327), en donde se administró cladribina por vía oral durante 6 meses en el transcurso de 5 días, en una dosis total de aproximadamente 4-5,7 mg/kg (pacientes de aproximadamente 52 y 75 kilos, respectivamente), es decir, una dosis total efectiva de 2-2,85 mg/kg. Para algunos pacientes, se realizó un único retratamiento de 5 días en una dosis acumulada de 0,4-0,66 mg/kg tras un periodo libre de cladribina de 3 o de 6 meses. Se determinó que los efectos secundarios observados con el régimen anterior eran de menor gravedad que los observados en el estudio en pacientes que sufrían de esclerosis múltiple progresiva crónica tratados mediante infusión intravenosa de cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet 344, 9-13), pero aún estaban presentes. Además, la eficacia terapéutica del régimen por vía oral versus la terapia con infusión Intravenosa fue cuestionada (Grieb et al., 1995, mencionado anteriormente)... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva temprana, en donde la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina va a ser administrada y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo libre de cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en donde no se administra cladribina alguna;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento

(iii) es inferior a la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción (i);

(iv) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna.

2. Uso de cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva, en donde la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo libre de cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en donde no se administra cladribina alguna;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento

(iii) es inferior a la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción (i);

(iv) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna.

3. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva, en donde la formulación se administra siguiendo las etapas secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo libre de cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en donde no se administra cladribina alguna;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento

(iii) es de aproximadamente 1,7 mg/kg;

(iv) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna.

4. Uso de cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva, en donde la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo libre de cladribina que dura de aproximadamente 8 meses a 10 meses, en donde no se administra cladribina alguna;

(iii) un periodo de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en donde dicha formulación farmacéutica de cladribina se va a administrar y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento (iii) de aproximadamente 1,7 mg/kg;

(iv) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna.

5. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso según la reivindicación 1 o reivindicación 3, o uso según la reivindicación 2 o reivindicación 4, en donde el periodo de inducción dura hasta 4 meses, o hasta 2 meses.

6. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones

precedentes, en donde la dosis total al final del periodo de inducción es de aproximadamente 3,5 mg/kg.

7. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso según la reivindicación 1, reivindicación 3 o reivindicación 5 o el uso según la reivindicación 2, reivindicación 4 o reivindicación 5, en donde la dosis total al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg.

8. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones

precedentes, en donde el periodo libre de cladribina dura hasta 10 meses.

9. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones

precedentes, en donde el periodo de mantenimiento dura hasta 2 meses.

10. Formulación farmacéutica de cladribina según la reivindicación 3 para su uso o el uso según la reivindicación 4, en donde la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales a continuación:

(i) un periodo de inducción en donde se administra dicha formulación farmacéutica de cladribina y en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna;

(iii) un periodo de mantenimiento en donde se administra dicha formulación farmacéutica de cladribina;

(iv) un periodo libre de cladribina en donde no se administra cladribina alguna;

en donde el periodo de mantenimiento (iii) dura 2 meses; el periodo libre de cladribina (iv) dura 10 meses; la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es de aproximadamente 1,7 mg/kg y las etapas (iii) a (iv) se van a realizar repetidamente una, dos o tres veces.

11. Formulación farmacéutica de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de inducción es de aproximadamente 3,5 mg/kg y la dosis total de cladribina alcanzada al final del periodo de mantenimiento es de aproximadamente 1,7 mg/kg.

12. Formulación de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se administra por vía oral a una dosis diaria de 3 a 30 mg de cladribina.

13. Formulación de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se administra por vía oral a una dosis diaria de 10 mg de cladribina.

14. Formulación de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se administra por vía oral de 1 a 7 días por mes durante el periodo de inducción.

15. Formulación de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las etapas (iii) a (iv) se repiten al menos una o dos veces.

16. Formulación de cladribina para su uso o el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación farmacéutica se administra en combinación con interferón-beta.