Uso de LH administrada en la fase folicular media o tardía para el tratamiento de mujeres anovulatorias.

El uso de LH y/o un análogo de la misma activa biológicamente en la producción de un medicamento para inducir paucifoliculogenesis o unifoliculogenesis en mujeres anovulatorias a una dosis diaria en el rango de 100 hasta 1500 IU,

donde el medicamento debe ser administrado iniciando la fase folicular media o tardía.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2000/001745.

Solicitante: MERCK SERONO SA.

Inventor/es: FRANKS,STEPHEN, HILLIER,STEPHEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/24 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona foliculoestimulante (FSH); Gonadotropinas coriónicas, p. ej.: HCG; Hormona luteinizante (LH); Hormona tiroidesestimulante (TSH).
  • A61P15/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis.

PDF original: ES-2267531_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Uso de LH administrado en la fase folicular media o tardía para el tratamiento de mujeres anovulatorias.

La descripción se refiere al uso de gonadotrofinas en el tratamiento de mujeres anovulatorias. En particular se refiere al uso de hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés) para promocionar el desarrollo folicular y especialmente el desarrollo paucifolicular y monofolicular cuando se induce ovulación en mujeres anovulatorias.

Las gonadotropinas se usan ampliamente en la clínica práctica para tratar mujeres con grupo II WHO y grupo I de WHO de anovulación (Informe Técnico 514 (1973) de la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) ) Convencionalmente, la foliculogénesis se induce administrando gonadotrofina humana menopáusica (hMG, por sus siglas en inglés) u hormona estimuladora de folículo humano urinario (u-hFSH, por sus siglas en inglés) con una dosis de 75 - 150 IU/día. Esta dosis se incrementa después de varios días (usualmente cinco) por pasos de 75 IU. Es raro excederse de 450 IU/día. Cuando hay por lo menos un folículo que tiene un diámetro promedio de por lo menos 18 mm y no más que dos folículos que tienen un diámetro promedio de por lo menos 16 mm, se administra una dosis alta (de 5000 IU por ejemplo) de hCG (gonadotrofina humana de corion) para inducir ovulación. Este protocolo convencional ha sido usado con éxito por más de 20 años. Tiene sin embargo algunos riesgos, principalmente en pacientes con enfermedad ovárica poli-quística (PCOD, por sus siglas en inglés) . Estos riesgos incluyen la ocurrencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS, por sus siglas en inglés) y una incidencia relativamente alta de múltiples embarazos (Schenker et al, Fertil. Esteril. 35:105-123 (1981) ) . Aunque la mayoría de embarazos múltiples son gemelos, la inducción de ovulación contribuye a un tercio de los nacimientos múltiples de alto rango en el Reino Unido (UK, por sus siglas en inglés) (Levene et al, Br. J. Obstet. Ginecol. 99:_607-613 (1992) ) .

Un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento con ultrasonido (US) y evaluación de estradiol de suero (E2) han reducido estos riesgos pero no han podido prevenirlos en todos los pacientes. Estos problemas se refieren directamente a la dificultad de obtener el crecimiento de un folículo sencillo dominante que conduzca a un desarrollo multifolicular no fisiológico.

Durante los últimos 10 años se ha diseñado y probado un nuevo protocolo (el protocolo de dosis baja crónica) para reducir aún más la incidencia de las complicaciones de la terapia de gonadotrofina (Seibel et al, Int. J. Fertil., 29: 338-339 (1984) ; Buvat et al, Fertil. Esteril., 52: 553-559 (1989) ; Hamilton-Fairley et al, Human Reprod 6: 1095-1099 (1991) ; Sagle et al, Fertil Esteril., 55: 56-60 (1991) ; Shoham et al, Fertil. Esteril., 55: 1051-1056 (1991) ; Meldrum, Fertil. Esteril., 55: 1039-1040 (1991) ) . Este protocolo inicia con una dosis baja de FSH o hMG (75 IU/día) y sin ajuste de dosis antes de siete o preferiblemente 14 días de tratamiento. Si se requiere un ajuste de dosis, éste se hace mediante pasos incrementales de solo 37, 5 IU. Adicionalmente cada incremento posterior se puede efectuar sólo después de siete días de tratamiento de una dosis dada. El concepto de este protocolo de dosis baja crónica es para encontrar la cantidad umbral de FSH necesaria para promover unifoliculogenesis. Hasta ahora se han publicado resultados alentadores que muestran que este enfoque reduce el número promedio de folículos preovulatorios, el nivel E2 preovulatorio promedio y el tamaño del ovario en la fase luteal media.

Sin embargo, a pesar del uso del protocolo de dosis baja crónica, algunos ciclos de tratamiento aún tienen que cancelarse debido a una respuesta desmedida (por ejemplo, cuando hay más de 3 folículos con un diámetro promedio de 16 mm o más) . Adicionalmente, la tasa de embarazo múltiple, aunque mejorada claramente si se compara con el protocolo convencional, es aún mayor que en los ciclos de concepción espontánea, es decir, 5 - 10% en ovulación inducida en oposición al 1, 5% en los ciclos espontáneos. Esto se debe a que el desarrollo de un folículo preovulatorio simple se obtiene en solo alrededor de dos tercios a tres cuartos de los ciclos inducidos y folículos que tienen un diámetro promedio de 15 mm o menos no se consideran usualmente al evaluar el número de folículos preovulatorios el día de la administración de hCG (Buvat et al, Fertil. Steril., 52:_553-559 (1989) ; Hamilton-Fairley et al, Human Reprod 6:1095-1099 (1991) ) . Sin embargo no es claro si los folículos con un diámetro promedio de 14 o 15 mm, o menos en el día de administración hCG ovulará y conducirá a la liberación de un oocito saludablemente fertilizable. De esa manera, sería deseable tener mejoramientos en el desarrollo folicular inducido por FSH en el cual se reducen las tasas de embarazos múltiples y de cancelación de ciclo.

El crecimiento de folículo de antro se induce mediante FSH. Continuamente a lo largo de la vida y hasta la menopausia algunos folículos entran a una fase de crecimiento que se interrumpe mediante regresión y atresia antes de alcanzar la etapa de plean madurez del estado preovulatorio (Hillier, Hum. Reprod., 9: 181-191 (1994) ) . Durante la fase de crecimiento se puede rescatar cualquier folículo de la atresia, siempre y cuando se exponga a una concentración suficiente de FSH. El nivel de FSH requerido para prevenir atresia y promover un crecimiento ulterior de un folículo se llama umbral de FSH (Brown, Aus. NZ J. Obstet. Gynecol., 18: 47-55 (1987) . El nivel de umbral de FSH varía con el tiempo y en un punto de tiempo dado los folículos que en la actualidad estén en fase de crecimiento tienen diferentes niveles de umbral de FSH. Esta es la razón fundamental sobre la cual se basa el protocolo de dosis baja crónica. Un incremento progresivo y cuidadoso en la dosis de FSH se usa para encontrar el nivel de umbral de un número mínimo de folículo y que, ojalá, logren mono-ovulación.

Se sabe que la hormona luteinizante (LH) también contribuye al fenómeno de dominancia de folículo y monoovulación. Realmente, aunque algo de LH es esencial para la síntesis de estrógeno durante la foliculogénesis, hay evidencia de que una exposición excesiva a LH detonará atresia folicular y suprimirá proliferación granulosa. De esta manera, los folículos que se desarrollan parecen tener requisitos finitos para estimulación por LH, más allá de lo cual cesa el desarrollo folicular. Este es el concepto de techo de LH (Hillier, Hum. Reprod, 9: 181-191 (1994) ) . Se cree que en un determinado punto de tiempo los folículos que están actualmente en la fase de crecimiento tienen diferentes niveles de techo. Se sugiere que mientras más maduros están los folículos más resistentes son a la acción atrética de LH que los folículos menos maduros.

Se han reportado dos casos de anovulación de grupo I de la OMS, tratada ya sea por FSH sola o hMG usando un protocolo de aumento. (Glasier et al, Journal of Endocrinology, 119 A-159 (1988) ) . El ciclo de FSH solo tenía un número mucho más grande de folículos maduros que el ciclo de hMG, soportando posiblemente un rol de LH en la atresia de folículos secundarios. Después fueron publicados dos estudios comparativos. En un primer estudio cruzado en 10 mujeres hipogonadotróficas hipogonadales se registro una diferencia impactante en términos de niveles E2 preovulatorios pero no se reportó conteo folicular (Couzinet et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 552-556 (1988) ) .Un segundo estudio cruzado en 9 mujeres hipogonadotróficas hipogonadales reportó un número promedio de folículos que tienen un diámetro promedio de más de 16 mm en el día de la administración de hCG de 2.0 (0.7 en ciclos tratados con hMG y de 1.2 en ciclos tratados con FSH (Shoham et al, Fertil. Steril., 55: 1051-1056 (1991) ) . No hay información disponible sobre el número de folículos más pequeños.

Más recientemente se han publicado los resultados de administrar 150 IU de hFSH (FSH humana) y 75 IU de r-hLH (LH humana recombinante) a un solo paciente con concentraciones de FSH de suero, LH y oestradiol inmensurablemente bajas (Hall et al, The Lancet, 344 (8918) : 334-335 (1994) ) . La administración de r-hLH y hFSH causó que los niveles E2 aumentaran y se disminuyera el número total de folículos con diámetro de 10 mm o más, en comparación con la administración de hFSH sola. Sin embargo, el número de folículos grandes permaneció suficientemente alto como para sugerir una tasa de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El uso de LH y/o un análogo de la misma activa biológicamente en la producción de un medicamento para inducir paucifoliculogenesis o unifoliculogenesis en mujeres anovulatorias a una dosis diaria en el rango de 100 hasta 1500 IU, donde el medicamento debe ser administrado iniciando la fase folicular media o tardía.

2. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 1, donde el medicamento se debe administrar cuando hay más de 3 folículos con un diámetro promedio en el rango de 8 a 13 mm y no más grandes.

3. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la LH es r-hLH.

4. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 1, 2 ó 3, donde la dosis diaria está en el rango desde 200 hasta 800 IU.

5. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 4, donde la dosis diaria está en el rango desde 225 hasta 450 IU.

6. El uso tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde FSH y/o un análogo biológicamente activo de la misma se usa en la producción del medicamento.

7. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 6 donde la proporción de IU de LH con FSH está en el rango desde 1.5:1 hasta 20:1.

8. El uso tal como se reivindica en la reivindicación 7, donde la proporción está en el rango desde 1.5:1 hasta 10:1.

9. El uso tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes modificado en que LH y/o un análogo biológicamente activo de la misma se reemplaza por una dosis equivalente de hCG y/o un equivalente biológicamente activo de la misma.


 

Patentes similares o relacionadas:

FSH recombinante bovina en dosis única posterior a la sincronización folicular, del 8 de Mayo de 2019, de CEVA SANTE ANIMALE: Un uso de un análogo de FSH recombinante bovino (rFSH) o una composición que comprende un análogo de rFSH recombinante bovino para aumentar […]

Composición para estimulación ovárica controlada, del 20 de Marzo de 2019, de FERRING BV: Un producto que comprende hormona estimulante del folículo (FSH) recombinante derivada de línea celular humana para su uso en el tratamiento de la esterilidad en una paciente […]

Proceso para obtener HMG-UP (gonadotropina menopáusica humana con grado de ultrapureza) y una composición libre de contaminantes, del 9 de Enero de 2019, de INSTITUTO MASSONE S.A.: Proceso para obtener una composición de HMG-UP (gonadotropina menopáusica humana con grado de ultrapureza) mediante la eliminación de contaminantes no gonadotropina […]

Composición para estimulación ovárica controlada, del 5 de Diciembre de 2018, de FERRING BV: Un producto que comprende FSH para su uso en el tratamiento de la esterilidad en un sujeto que está en riesgo de OHSS y que tiene un nivel de AMH en suero de 6GE;15 […]

Microcápsulas de liberación sostenida basadas en poli(lactida-co-glicólido) que comprenden un polipéptido y un azúcar, del 15 de Noviembre de 2018, de Amylin Pharmaceuticals, LLC: Un proceso para preparar una composición farmacéuticamente aceptable en forma de micropartículas para la liberación sostenida de exendina-4, que comprende: […]

Proteína de fusión de hormona trófica, método de preparación y aplicación de la misma, del 18 de Abril de 2018, de Suzhou Alphamab Co., Ltd: Una proteína de fusión que comprende una proteína de hormona trófica y un fragmento Fc de un anticuerpo, en la que la subunidad ß de la proteína de hormona trófica está ligada […]

Factores de coagulación de acción prolongada y métodos para producir los mismos, del 10 de Enero de 2018, de OPKO Biologics Ltd: Un factor de coagulación modificado con péptido del carboxilo terminal de la gonadotropina coriónica (CTP) que consiste en un factor de coagulación y tres CTP unidos […]

Polipéptidos de acción prolongada y usos de estos, del 13 de Diciembre de 2017, de OPKO Biologics Ltd: Un polipéptido modificado con CTP que comprende un péptido de interferón-beta 1 (IFNß1) y dos péptidos carboxi terminal de la gonadotropina coriónica, en donde el […]

Otras patentes de MERCK SERONO SA