El uso de un antagonista del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del Síndrome Extrapiramidal (SEP) en un paciente tratado con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir SEP en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina es un compuesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que R es R 1 -furanilo, R 1 -tienilo, R 1 -piridilo, N-óxido de R 1 -piridilo, R 1 -oxazolilo, R 10 -fenilo, R 1 -pirrolilo o cicloalquenilo C4-C6; X es alquileno C2-C6 o -C(O)CH2-; Y es -N(R 2 )CH2CH2N(R 3 )-, -OCH2CH2N(R 2 )-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, o y Z es R 5 -fenilo, R 5 -fenil-alquilo (C1-C6), R 5 -heteroarilo, difenilmetilo, R 6 -C(O)-, R 6 -SO2-, R 6 -OC(O)-, R 7 -N(R 8 )-C(O)-, R 7 -N(R 8 )-C(S)-, fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR 2 )-, o cuando Q es Z también es fenilamino o piridilamino, o Z e Y juntos son o uno de sus N-óxidos, R 1 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, - CF3, halógeno, -NO2, -NR 12 R 13 , alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 y alquilsulfonilo C1- C6; R 2 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6; m y n son independientemente 2-3; Q es R 4 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes R 4 en el mismo carbono pueden formar =O; R 5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, - OCF3, acetilo, NO2-, hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxialcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6)- alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalcoxi (C1-C6), morfolinilo, alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)- alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi, o sustituyentes R 5 adyacentes juntos son -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- u -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos; R 6 es alquilo (C1-C6), R 5 -fenilo, R 5 -fenil-alquilo (C1-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminometilo, o R 7 es alquilo (C1-C6), R 5 -fenilo o R 5 -fenilalquilo (C1-C6); R 8 es hidrógeno o alquilo C1-C8, o R 7 y R 8 juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace, -CH2-, -S- u -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; R 9 es de 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6); R 10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, -NH2, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3 y S(O)0-2-alquilo (C1-C6); R 11 es H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1- C7))amino-alquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) o piperidinalquilo (C1-C6); R 12 es H o alquilo C1-C6, y R 13 es alquil (C1-C6)-C(O)- o alquil (C1-C6)-SO2-

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de determinados antagonistas del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una variedad de síndromes neurológicos que afectan el sistema motor extrapiramidal (por ejemplo, el síndrome 5 extrapiramidal) que se producen tras el uso agudo y crónico de casi todos los fármacos antipsicóticos como se define en las reivindicaciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El síndrome extrapiramidal (SEP) es un término genérico para una serie de reacciones 10 neurológicas adversas asociadas al uso de fármacos antipsicóticos. Hay seis categorías diferentes de síndromes neurológicos relacionados con el SEP, de los cuales cuatro, la distonía, la acatisia, el pseudoparkinsonismo (síndrome de Parkinson), y la discinesia tardía, son particularmente frecuentes en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos. La distonía es un espasmo doloroso de los grupos musculares de, en particular, el cuello, la mandíbula, la espalda, la faringe 15 y la laringe. Es más común en hombres jóvenes bajo tratamiento con fármacos antipsicóticos, pero también puede estar asociada al uso de cocaína, antidepresivos tricíclicos, litio y anticonvulsivos como la fenitoína y la carbamazepina. El pseudoparkinsonismo se manifiesta como acinesia (rigidez, agarrotamiento y lentitud del movimiento voluntario, encorvamiento, arrastre de los pies) y temblor y estos síntomas se desarrollan en las semanas o meses siguientes 20 al inicio de la terapia. La acatisia se manifiesta como sentimientos subjetivos intensos de angustia o desasosiego caracterizado por inquietud motora. A menudo confundido con agitación o ansiedad, este síndrome común es frecuentemente infradiagnosticado y es el menos sensible al tratamiento. La discinesia tardía es un síndrome de aparición tardía asociado al uso crónico de neurolépticos. Ocurre con más frecuencia en pacientes de edad avanzada y se caracteriza por 25 movimientos estereotipados, repetitivos, coreiformes rápidos e involuntarios, de la cara, párpados, boca, lengua, extremidades y tronco.

El SEP es más frecuente con el uso de los antipsicóticos típicos, pero también se ha informado de su aparición con el uso de agentes atípicos. Los antipsicóticos típicos incluyen loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno. Los antipsicóticos atípicos 30 incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona.

La acatisia es también una característica del SPI y el MPE, así como el TMPP (trastorno del movimiento periódico de las piernas (o las extremidades)). El SPI es un trastorno común que provoca que los pacientes tengan un deseo irresistible y desagradable de mover las piernas; generalmente se manifiesta durante los períodos de inactividad y/o por la noche, y puede 35 perturbar el sueño. Los pacientes que no tienen los síntomas típicos del SPI, pero que presentan movimientos periódicos de las piernas que repercuten negativamente en el sueño, son diagnosticados con MPE. Los tratamientos para el SPI y el MPE han incluido levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, agonistas dopaminérgicos, como el pramipexol y el ropinerol, benzodiacepinas, opiáceos, anticonvulsivos y hierro (sulfato ferroso). El SPI y el MPE han sido 5 ampliamente descritos en la bibliografía, por ejemplo, Saletu y col., Neuropsychobiology, 41, 4 (2000), p. 190-9.

Se sabe que el nucleótido de purina, la adenosina, es un modulador endógeno de una serie de funciones fisiológicas del sistema nervioso central (SNC) y periférico.

La adenosina ejerce su acción biológica a través de una clase de receptores de membrana 10 específicos que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2a, A2b y A3. También han sido identificados análogos de la adenosina que pueden interactuar como antagonistas de los receptores A1, A2a, A2b y A3. 15

En el SNC, los datos han demostrado que en los ganglios basales están presentes receptores A2a en una densidad elevada, conocidos por su importancia en el control de los movimientos de motricidad fina. Por otra parte, los antagonistas selectivos del receptor A2a son de interés farmacológico debido a su eficacia demostrada en la reducción del deterioro motriz, lo que mejora la función en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y 20 trastornos motrices relacionados (por ejemplo, la enfermedad de Huntington). Los antagonistas del receptor A2a parecen presentar un riesgo reducido en cuanto a los efectos secundarios (por ejemplo, sin discinesia) en comparación con las terapias dopaminérgicas actuales, lo que da lugar a un índice terapéutico mejorado. Los antagonistas A2a también pueden tener propiedades antidepresivas y estimular las funciones cognitivas. Se ha encontrado que algunos compuestos 25 relacionados con la xantina son antagonistas selectivos de los receptores A1, y se ha encontrado que la xantina y compuestos no relacionados con la xantina tienen una afinidad elevada por A2a con diversos grados de selectividad de A2a frente a A1. Antagonistas del receptor A2a de la adenosina han sido descritos previamente, por ejemplo, en los documentos WO 95/01356, US 6.630.476 y WO 01/92264. 30

Hoffman D.C., Donovan H.: "Catalepsy as a rodent model for detecting drugs with extrapyramidal side effect liability"; Psychopharmacology, vol. 120, nº 2, páginas 128-133 describe pruebas sobre la catalepsia realizadas en ratas usando fármacos antipsicóticos y concluye que la catalepsia es un modelo de roedor adecuado para detectar compuestos con riesgo de SEP en los seres humanos. 35

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un antagonista del receptor A2a para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome extrapiramidal (por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardía) en pacientes tratados con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir el SEP, en donde el 5 antagonista del receptor A2a de la adenosina es un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones. El antagonista del receptor A2a de la adenosina se puede administrar después de que los síntomas del SEP se hayan manifestado, o se puede administrar un antagonista del receptor A2a de la adenosina al comienzo de la administración de un agente antipsicótico con el fin de evitar que se produzca el SEP. La descripción, por tanto, también incluye el tratamiento o la 10 prevención de SEP inducido por un agente antipsicótico que comprende la administración de una combinación de un agente antipsicótico y un antagonista del receptor A2a de la adenosina a un paciente que lo necesite.

La descripción también se refiere al tratamiento de la distonía primaria (idiopática), y al tratamiento o la prevención de la distonía en pacientes que presentan distonía como resultado del 15 tratamiento con antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo, o que han consumido cocaína, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina a un paciente que lo necesite. Cuando la distonía es causada por el tratamiento con antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo, el antagonista del receptor A2a de la adenosina se puede administrar después de que los síntomas de la distonía se hayan 20 manifestado, o se puede administrar un antagonista del receptor A2a de la adenosina al comienzo de la administración de un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo para prevenir que se produzca la distonía. La descripción, por tanto, también incluye el tratamiento o la prevención de la distonía inducida por antidepresivos tricíclicos, litio o un anticonvulsivo que comprende la administración de una combinación de un antagonista del receptor A2a de la adenosina y un 25 antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo a un paciente que lo necesite.

La descripción también se refiere al tratamiento del SPI y el MPE, que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor A2a de la adenosina. La descripción también comprende el tratamiento del SPI y el MPE que comprende la administración de una combinación de un antagonista del 30 receptor A2a de la...

1. El uso de un antagonista del receptor A2a de la adenosina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del Síndrome Extrapiramidal (SEP) en un paciente tratado con un agente antipsicótico que tiene el efecto secundario de inducir SEP 5

en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina es un compuesto de la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, N-óxido de R1-piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo C4-C6; 10

X es alquileno C2-C6 o -C(O)CH2-;

Y es -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-NH-, o

y

Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, 15 R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,

fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-, o cuando Q es

Z también es fenilamino o piridilamino, o 20

Z e Y juntos son

o uno de sus N-óxidos,

R1 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-5 C6;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6;

m y n son independientemente 2-3;

Q es

10

R4 es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C6, o dos sustituyentes R4 en el mismo carbono pueden formar =O;

R5 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, NO2-, hidroxialcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alcoxi (C1-C6))-alcoxi 15 (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), carboxialcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminoalcoxi (C1-C6), morfolinilo, alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO-alcoxi (C1-C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alquilcarboniloxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), -SO2NH2, fenoxi,

o sustituyentes R5 adyacentes juntos son -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- u -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;

R6 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo, R5-fenil-alquilo (C1-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-OC(O)-NH-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C6))aminometilo, o 5

R7 es alquilo (C1-C6), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (C1-C6);

R8 es hidrógeno o alquilo C1-C8, o R7 y R8 juntos son -(CH2)p-A-(CH2)q, donde p y q son independientemente 2 ó 3 y A es un enlace, -CH2-, -S- u -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; 10

R9 es de 1-2 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, halógeno, -CF3 y alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6);

R10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -CN, -NH2, alquilamino C1-C6, di-(alquil (C1-C6))amino, -CF3, -OCF3 y S(O)0-2-alquilo (C1-C6); 15

R11 es H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, alquenilo C2-C6, alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), di-(alquil (C1-C7))amino-alquilo (C1-C6), pirrolidinilalquilo (C1-C6) o piperidinalquilo (C1-C6);

R12 es H o alquilo C1-C6, y

R13 es alquil (C1-C6)-C(O)- o alquil (C1-C6)-SO2-.

2. El uso de la reivindicación 1 en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina se 20 selecciona del grupo constituido por compuestos de la fórmula

en la que R y Z-Y son como se define en la siguiente tabla:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El uso de la reivindicación 2 en donde el antagonista del receptor A2a de la adenosina es

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. El uso de la reivindicación 1 en donde el síndrome extrapiramidal ha sido causado por el tratamiento con un agente antipsicótico típico o un agente antipsicótico atípico. 5

5. El uso de la reivindicación 4 en donde el agente antipsicótico típico se selecciona del grupo constituido por loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno, y el agente antipsicótico atípico se selecciona del grupo constituido por clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona

6. El uso de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente el uso de un agente 10 antipsicótico para la preparación de un medicamento para su uso en combinación con el medicamento antagonista del receptor A2a de la adenosina.

7. El uso de la reivindicación 6 en donde el agente antipsicótico es un agente antipsicótico típico seleccionado del grupo constituido por loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina y tiotixeno, o un agente antipsicótico atípico seleccionado del grupo constituido por clozapina, 15 olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona y risperidona.

8. Un kit que comprende, en recipientes separados en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para tratar o prevenir el SEP causado por el tratamiento con un agente antipsicótico, en el que un recipiente incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un antagonista del receptor A2a de la 20 adenosina, que es un compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 1, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que, un recipiente aparte incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente antipsicótico.

9. El uso de la reivindicación 1 en el que el antagonista del receptor A2a de la adenosina se selecciona del grupo constituido por compuestos de la fórmula 25

en la que R y Z-Y son como se define en la tabla siguiente: