PROCESO PARA OBTENER COMPUESTOS INTERMEDIOS DE LOS COMPUESTOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE 5-HT-4.

Proceso para obtener compuestos intermedios de los compuestos agonistas del receptor de 5-HT-4 5 Antecedentes de la invención Ámbito de la invención La invención se refiere un compuestos intermedios 8-azabiciclo-[3.2.1]octilo, útiles para la obtención de compuestos 10 que tienen actividad demostrada como agonistas del receptor de 5-HT4. La invención se refiere también a procesos de obtención de dichos compuestos intermedios útiles. Estado de la técnica 15 En los últimos años se ha dedicado un esfuerzo sustancial de investigación a la identificación de compuestos que inhiben la actividad agonista de los receptores de 5-HT4. Se espera que tales compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Las solicitudes US 2005/0197335 y US 2005/0228014, atribuidas al mismo solicitante, describen por ejemplo, nuevos compuestos de indazol-carboxamida-8-azabiciclo[3.2.1]octano y quinolinona-carboxamida-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 20 respectivamente, como agonistas del receptor de 5-HT4. Los procesos eficaces de obtención de los compuestos que incluyen el grupo 8-azabiciclo[3.2.1]octano pueden ser ventajosos para proporcionar nuevos agentes de motilidad gastrointestinal. 25 Resumen de la invención La presente invención proporciona compuestos que contienen el grupo 8-azabiciclo[3.2.1]octano y que son compuestos intermedios útiles para la obtención de agonistas de receptor de 5-HT4 y procesos para la obtención de tales compuestos intermedios útiles. La invención proporciona, pues, un compuesto de la fórmula (Ib): 35 en la que: R 1 se elige entre hidrógeno, -OH y -OP 1 , en el que P 1 es un grupo protector de hidroxi; A se elige entre -OC(O)-, -S(O)2- y un enlace covalente; W se elige entre -N(R 3 )C(O)R 4 , -N(R 5 )S(O)2R 6 y un resto de la fórmula (a): en la que: ES 2 365 819 T3 45 Z se elige entre NC(O)R 4 , NS(O)2R 6 , S(O) 2, NH y NP 2 ; P 2 es un grupo protector de amino; R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son con independencia alquilo C1-3; y n es el número 0 ó 1; o una sal del mismo. Un compuesto de la invención es útil para la obtención de un compuesto de la fórmula (Ia): 2 o una sal del mismo. 5 Descripción detallada de la invención Los siguientes sustituyentes y valores están destinados a proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos de esta invención. Estos valores representativos se facilitan para definir con mayor detalle ciertos aspectos y con ellos no se pretende excluir otros valores ni limitar el alcance de la invención. En un aspecto específico de la invención, R 1 se elige entre hidrógeno, -OH y -OP 1 , en el que P 1 es un grupo protector de hidroxi. En otros aspectos específicos, R 1 es hidrógeno; o R 1 es -OH u -OP 1 . En un aspecto específico, A se elige entre -OC(O)-, -S(O)2- y un enlace covalente. En otro aspecto específico, A es un enlace covalente. En un aspecto específico, W se elige entre -N(R 3 )C(O)R 4 , -N(R 5 )S(O)2R 6 y un resto de la fórmula (a): En otro aspecto específico, W es -N(R 3 )C(O)R 4 o -N(R 5 )S(O)2R 6 , en los que R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son con independencia alquilo C1-3. En otro aspecto específico adicional, W es -N(R 3 )C(O)R 4 o -N(R 5 )S(O)2R 6 , en los que R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son metilo. En otro aspecto específico adicional, W es un resto de la fórmula (a), en la que Z se elige entre -NC(O)R 4 , -NS(O)2R 6 , S(O) 2, NH y NP 2 , en los que R 4 y R 6 son con independencia alquilo C1-3. En otro aspecto específico adicional, W es un resto de la fórmula (a), en la que Z se elige entre -NC(O)R 4 , -NS(O)2R 6 y S(O) 2, en los que R 4 y R 6 son metilo. En otros aspectos, W es un resto de la fórmula (a), en la que Z es NH o NP 2 ; o Z es NH. En un aspecto específico, n es el número 0. En otro aspecto específico, n es el número 1. En un aspecto de la invención, n es el número 0 y R 1 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención, n es el número 1 y R 1 es -OH u -OP 1 . Definiciones ES 2 365 819 T3 Cuando se describen los compuestos y métodos de la invención, los siguientes términos tienen los significados siguientes, a menos que se indique otra cosa. El término alquilo significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, que puede ser lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo (n-Pr) e isopropilo (i-Pr). 3 El término grupo protector de amino significa un grupo protector apropiado para impedir reacciones no deseadas de un nitrógeno de amino. Los grupos protector de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, por ejemplo acetilo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo tertbutoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo 5 (Fmoc); grupos arilmetilo, por ejemplo bencilo (Bn), tritilo (Tr), difenilmetilo y 1,1-di-(4-metoxifenil)metilo; grupos sililo, por ejemplo trimetilsililo (TMS) y tert-butildimetilsililo (TBDMS); y similares. El término grupo protector de hidroxi significa un grupo apropiado para impedir reacciones no deseadas de un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a: grupos alquilo, por 10 ejemplo metilo, etilo y tert-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, por ejemplo acetilo; grupos arilmetilo, por ejemplo bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, por ejemplo trimetilsililo (TMS) y tert-butildimetilsililo (TBS); y similares. El uso de grupos protectores para un grupo funcional concreto así como las condiciones adecuadas para la 15 protección y la posterior desprotección ya es conocido en la técnica. Se han descrito por ejemplo numerosos grupos protectores, su introducción y su eliminación en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999 y las referencias que se citan en este manual. Las convenciones de nomenclatura química empleadas aquí se ilustran en el compuesto del ejemplo 1: que se denomina 1-{4-[2-((1R,3R,5S)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)etil]piperazin-1-il}etanona aplicando el programa informático AutoNom (MDL Information Systems, GmbH, Frankfurt, Alemania), que es un producto 25 comercial. La designación (1S,3R,SR) indica la orientación relativa de los enlaces asociados con el sistema bicíclico de anillos. Como alternativa, el compuesto se denomina 1-{4-[2-(3-endo-amino-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8il)etil]piperazin-1-il}etanona. Todos los compuestos de la fórmula Ia tienen una configuración endo. Procedimientos de síntesis ES 2 365 819 T3 En un método de síntesis se obtiene una tropanamina de la fórmula (Ia) 35 por aminación reductora de una tropanona de la fórmula (Ib): en las que las variables R 1 , A, W y n tienen los significados definidos previamente. Se hace reaccionar por ejemplo el compuesto (Ib) con un gran exceso, entre 15 y 25 equivalentes, de formiato amónico en un diluyente inerte, por ejemplo metanol o etanol. En el diluyente inerte se incluye normalmente una pequeña cantidad de agua, de 0,1 a 0,2 equivalentes en volumen con respecto al metanol o etanol. Con la reacción, que se realiza en presencia de un catalizador de metal de transición, normalmente paladio o hidróxido de paladio 45 sobre carbón, se obtiene el compuesto intermedio (Ia) en configuración endo con una gran estereospecificidad. Normalmente, la proporción entre la configuración endo y la exo del producto (Ia) es superior a 99:1. La reacción se realiza normalmente a una temperatura entre 10 y 30ºC durante un período de tiempo de 12 a 72 horas o hasta que 4 la reacción haya prácticamente finalizado. El producto puede purificarse por procedimientos convencionales de extracción. Como alternativa puede obtenerse la tropanamina (Ia) a partir de la tropanona (Ib) con arreglo al proceso de dos pasos descrito en el esquema A: en el que Q significa hidrógeno o un grupo protector de amino P 2 . Con arreglo al proceso del esquema A, en primer lugar se pone en contacto la tropanona (Ib) con una cantidad comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes de una amina protegida NHP 2 Q (1) en presencia de una cantidad comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes de un agente reductor y 0,5 equivalentes de ácido acético para obtener la tropanamina protegida (Ic). El grupo protector P 2 se elige con ventaja en forma de bencilo o difenilmetilo. Las aminas 15 protegidas útiles (1) incluyen a la bencilamina, dibencilamina y difenilmetilamina. Para esta reacción se suele utilizar como diluyente inerte el diclorometano. Los diluyentes alternativos incluyen a los éteres, por ejemplo el dimetoxietano. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura entre 10 y 30ºC durante un período de tiempo comprendido entre 12 y 72 horas o hasta que la reacción haya prácticamente finalizado. Los agentes reductores típicos... [Seguir leyendo]

R 1 se elige entre hidrógeno, -OH y -OP 1 , en el que P 1 es un grupo protector de hidroxi; 10 A se elige entre -OC(O)-, -S(O)2- y un enlace covalente; W se elige entre -N(R 3 )C(O)R 4 , -N(R 5 )S(O)2R 6 y un resto de la fórmula (a): 15 en la que: Z se elige entre NC(O)R 4 , NS(O)2R 6 , S(O) 2, NH y NP 2 ; P 2 es un grupo protector de amino; R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son con independencia alquilo C1-3; y n es el número 0 ó 1; o una sal del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es el número 0 y R 1 es hidrógeno. 25 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es el número 1 y R 1 es -OH u -OP 1 ES 2 365 819 T3 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es un enlace covalente. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que W es un resto de la fórmula (a). 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Z se elige entre NC(O)R 4 , NS(O)2R 6 o S(O) 2 y R 4 y R 6 son en cada caso metilo. 7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Z es NH. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que W es -N(R 3 )C(O)R 4 o -N(R 5 )S(O)2R 6 . 9. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (Ib) o una sal del mismo: en la que R 1 , A, W y n tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el proceso consiste en: 45 (a) hidrolizar el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano en medio ácido acuoso; y (b) hacer reaccionar el producto del paso (a) con un compuesto de la fórmula (II) y ácido 3-oxopentanodioico en presencia de un agente tampón en una mezcla reaccionante; 5 para generar un compuesto de la fórmula (Ib) o una sal del mismo. 10. El proceso de la reivindicación 9, en el que el agente tampón está presente en una cantidad suficiente para mantener el pH de la mezcla reaccionante entre 4 y 6. 10 11. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula (Ia) o una sal del mismo: en la que R 1 , A, W y n tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, el proceso 15 consiste en: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ib): ES 2 365 819 T3 por lo menos con 15 equivalentes de formiato amónico en presencia de un catalizador de metal de transición; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ib) con una amina protegida de la fórmula NHP 2 Q, en la que Q es hidrógeno o P 2 y P 2 es un grupo protector de amino, en presencia de un agente reductor y después eliminar el o los grupos protectores; 25 para generar un compuesto de la fórmula (Ia) o una sal del mismo. 12. El proceso de la reivindicación 11, dicho proceso consta del paso (a). 13. El proceso de la reivindicación 12, en el que el producto de la fórmula (Ia) tiene una proporción entre la 30 configuración endo y la exo superior a 99:1. 11