NUEVOS COMPUESTOS Y SU USO.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de indoloquinoxalina y a métodos para prepararlos, así como a su uso farmacéutico. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de indoloquinoxalina y a su uso en el tratamiento de infecciones víricas. FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN. Como es bien sabido, los virus son la causa etiológica de muchas enfermedades, a veces muy graves, tanto de seres humanos como de los animales. Por ejemplo, los virus del herpes tales como el del herpes simplex 1 (HSV-I), herpes simplex 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus varicella zoster (VZV) y virus humano del herpes 6 (HHV 6) están asociados con muchas enfermedades víricas comunes. La infección por CMV humano (HCMV) es una dolencia de por vida cuyo resultado puede ser la morbilidad y la mortalidad. Las patologías asociadas con el HMCV incluyen microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, encefalitis, infecciones de los recién nacidos o de los fetos en el útero, e infecciones de hospedadores inmunocomprometidos. Por varias razones, un creciente número de personas están en riesgo de infección por HCMV, y en la actualidad se estima que el 80% de los adultos en los Estados Unidos están infectados con el HCMV. Un grupo particularmente susceptible es el de aquellos que tienen el sistema inmunitario debilitado, tal como los pacientes de SIDA, en los que la infección por HCMV puede provocar retinitis, gastritis y neumonitis. También, las neumonías o hepatitis inducidas por el HCMV son complicaciones frecuentes y graves de los trasplantes de médula ósea. La patente europea EP 0 238 459 se refiere a indoloquinoxalinas sustituidas que tienen la fórmula general en la que R1 representa hidrógeno o uno o varios, preferentemente de 1 a 4, sustituyentes similares o diferentes en las posiciones 1 - 4 y/o 7 - 10, elegidos entre halógeno, preferentemente Br, un grupo alquilo o alcoxi inferior que tiene no más de 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo; X es un grupo -(CH2)n-R2, en donde R2 representa un resto básico que contiene nitrógeno tal como NH2, NHR4 o NR5R6, en donde R4, R5 y R6 independientemente son alquilo o cicloalquilo inferior y n es un número entero de 1 a 4, y R3 representa hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo inferior que tiene no más de 4 átomos de carbono, y los productos de adición aceptables fisológicamente de los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferentemente aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo. Sin embargo, es evidente que existe aún una necesidad urgente de nuevos medicamentos que tengan eficacia antiviral, en particular contra virus del herpes tales como el HMCV, y un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que satisfagan esta necesidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN. ES 2 365 423 T3 De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) 2 en la que R 1 se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, alcoxi C1 - C6 y OH; R 2 se elige entre H y alquilo C1 - C6; 5 n es de 1 a 12; m es O o 1; y Y se elige entre CH2 , NR 3 , (NR 3 R 4 ) + X - , O y S; R 3 y R 4 se eligen independientemente entre H y alquilo C1 - C4; y X - se elige entre aniones farmacéuticamente aceptables. 10 De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) 15 en la que ES 2 365 423 T3 L(CH2) n (Y)m (CH2)n L (III) R 1 , R 2 , Y, m y n son como se han definido antes en el presente texto en relación con la fórmula (I); y 3 L es un grupo lábil; en un disolvente o una mezcla de disolventes. De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es una composición antiviral adecuada para el tratamiento de una infección vírica. En las reivindicaciones se definen otros aspectos de la invención así como realizaciones de las mismas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. ES 2 365 423 T3 En una realización de la presente invención, R 1 en la fórmula (I) se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 y OH. Además, en una realización de la invención, R 2 en la fórmula (I) se elige entre H y alquilo C1 - C4, p. ej. H y alquilo C1 - C3, tal como H y CH3. El ion contrario X - en la fórmula (I) puede ser cualquier anión adecuado farmacéuticamente aceptable, tal como Cl - , Br - , metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, citrato y maleato. El índice n en la fórmula (I) puede elegirse entre cualquier valor comprendido entre 1 y 12, tal como 2 a 10, o 4 a 10, p. ej. 4 a 8; o 1 a 6, p. ej. 1 a 3. El compuesto de fórmula (II), usado en la preparación del compuesto de la invención, puede prepararse como se enseña de una forma general en el documento EP 0 238 459 así como en la patente de EE.UU. nº 4.990.510, siendo ambas patentes incorporadas al presente texto como referencia. El compuesto de fórmula (III), o sea L(CH2) n (Y)m (CH2)n L, puede ser sintetizado por métodos bien conocidos por los profesionales expertos en la técnica, o puede ser adquirido de suministradores de productos químicos. El grupo lábil L de fórmula (III) puede elegirse adecuadamente entre, p. ej., Cl, Br, metanosulfonilo y toluenosulfonilo, aunque un experto en la técnica caerá en la cuenta de que también pueden considerarse otros grupos lábiles. El sistema disolvente usado debe ser uno en el que las sustancias reaccionantes sean solubles en las condiciones que se hayan elegido para la reacción, y adecuadamente debe ser tal que favorezca la reacción que conduce al producto deseado. Como ejemplo, pueden elegirse uno o varios disolventes apróticos o próticos, tales como acetonitrilo, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y acetato de metilo. Cae dentro de los conocimientos de los profesionales expertos en la técnica elegir tal sistema disolvente así como las condiciones de reacción adecuadas. Los compuestos de la invención son útiles como agentes antivirales y por tanto, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica antiviral que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización de la invención, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un virus elegido entre virus del herpes, tal como el herpes simplex 1 (HSV-I), herpes simplex 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus varicella zoster (VZV) y virus del herpes humano tipo 6 (HHV 6). En una realización de la invención, el virus es un citomegalovirus humano. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, vehículos, coadyuvantes, portadores o diluyentes, tal como los que conocen los profesionales expertos en la técnica y como se describen, p. ej., en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (2005). Además, se contempla que la composición farmacéutica de la invención, además de un compuesto de fórmula (I), puede contener también otras sustancias terapéuticamente activas, p. ej. otros agentes antivirales. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada parenteralmente u oralmente, y puede ser usada en un tratamiento antiviral local o sistémico de un animal vertebrado en necesidad de tal tratamiento, p. ej. un ave o un mamífero, tal como una persona o un animal tal como un animal doméstico o un animal de granja. Se contempla que una composición farmacéutica de la invención pueda ser administrada junto con otros fármacos compatibles, tales como otro fármaco antiviral en una terapia con fármacos múltiples. 4 A continuación, en el presente texto, la invención se ilustra con más detalle por medio de ejemplos que, sin embargo, no han de considerarse limitantes de la invención, y cuyo alcance está definido por las reivindicaciones. Se ha de observar que la numeración de cada uno de los dos sistemas de anillos es la misma que para la fórmula general de la indoloquinoxalina sustituida de la patente europea EP 0 238 459, como se muestra a continuación. EJEMPLOS Preparación de compuestos de la invención. Los espectros de NMR fueron obtenidos en soluciones en DMSO-d6 a temperatura ambiente y usando la señal de DMSO-d6 ( 1 H: = 2,50 ppm; 13 C: = 39,5) como patrón interno, en un espectrómetro Bruker DPX 300 (300 MHz). Los valores de se dan en ppm. Los disolventes eran de calidad para análisis y se usaron tal como se recibieron del suministrador. EJEMPLO l. Síntesis de dímeros de alquileno. Procedimiento general (escala 10 mmol). Se calentaron... [Seguir leyendo]

10 R 3 y R 4 se eligen independientemente entre H y alquilo C1 - C4; y X - se elige entre aniones farmacéuticamente aceptables. ES 2 365 423 T3 2ª. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R 1 se elige entre H, F, Cl, Br, CF3, OCH3 y OH. 3ª. Un compuesto según la reivindicación 1ª o 2ª, en el que R 2 se elige entre H y CH3. 4ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que X - se elige entre Cl - , Br - , 15 metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, citrato y maleato. 5ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en el que m es 0. 6ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en el que m es 1. 7ª. Un compuesto según la reivindicación 6ª, en el que Y es O. 8ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que n es 4 a 10. 9 9ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que n es 1 a 3. 10ª. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R 1 = H, R 2 = CH3, n = 3, m = 0, X - = Br ­ R 1 = H, R 2 = CH3, n = 5, m = 0, X - = Br - 5 R 1 = 9-Br, R 2 = CH3, n = 3, m = 0, X - = Br ­ R 1 = 9-Cl, R 2 = H, n = 3, m = 0, X - = Br ­ R 1 = H, R 2 = H, n = 1, m = 1, Y = CH2, X - = Br ­ R 1 = H, R 2 = H, n = 3, m = O, X - = Br ­ R 1 = H, R 2 = CH3 , n = 2, Y = O, m = 1, X " = Br ­ 10 R 1 = 9-Br, R 2 = CH3, n =2, Y = O, m = 1, X - = Br ­ 11ª. Un método para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) 15 L(CH2) n (Y)m (CH2)n L (III) en la que ES 2 365 423 T3 R 1 , R 2 , Y, m y n son como se han definido antes en el presente texto en relación con la fórmula (I); y L es un grupo lábil; en un disolvente o una mezcla de disolventes. 12ª. Un método según la reivindicación 11ª, en el que el grupo lábil se elige entre Cl, Br, metanosulfonilo y 20 toluenosulfonilo. 13ª. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª para ser usado como producto farmacéutico. 14ª. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 25 15ª. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14ª, para ser usada como fármaco antiviral. 16ª. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15ª, para ser usada como fármaco contra el virus del herpes. ES 2 365 423 T3 17ª. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16ª, en la que el virus del herpes es citomegalovirus humano. 11