MICROPARTÍCULAS MARCADAS RADIACTIVAMENTE, PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACIÓN Y UTILIZACIÓN DE LAS MISMAS.

Procedimiento para la fabricación de micropartículas marcadas radiactivamente con el isótopo de tecnecio Tc 99m (Tc*) de un tamaño medio de partícula de 0,

5 a 10 µm, que se caracteriza porque se recoge una sal de Tc* en un disolvente, a esta solución se le añaden las micropartículas suspendidas en un agente de suspensión, se mezclan y después se eliminan por evaporación el agente de suspensión y el disolvente

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/003644.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: TRUNK, MICHAEL, HARTIG-HEIMEL Mareke, WEUTHEN,Thomas.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 6 de Abril de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K51/12E12
  • A61K51/12H4
  • A61K9/16H2

Clasificación PCT:

  • A61K49/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones para examen in vivo.
  • A61K51/12 A61K […] › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › caracterizadas por un aspecto físico particular, p. ej. emulsión, microcápsulas, liposomas.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.

Clasificación antigua:

  • A61K49/00 A61K […] › Preparaciones para examen in vivo.
  • A61K51/12 A61K 51/00 […] › caracterizadas por un aspecto físico particular, p. ej. emulsión, microcápsulas, liposomas.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2369773_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Micropartículas marcadas radiactivamente, procedimiento para su fabricación y utilización de las mismas La invención se refiere a micropartículas marcadas radiactivamente con el isótopo de tecnecio Tc 99m , a un procedimiento para su fabricación, así como a la utilización de las mismas para la fabricación de polvos inhalables, idóneos por ejemplo para estudios de deposición, que, como ingredientes activos, contienen las micropartículas marcadas. Los polvos inhalables radiactivos fabricados por este procedimiento no se diferencian ni por sus propiedades físicoquímicas y técnicas ni por su aplicación médica de los polvos inhalables correspondientes análogos/no marcados, que se fabrican a escala industrial como medicamentos (productos comerciales). Antecedentes de la invención En la forma de presentación polvo inhalable se aplican mediante inhaladores de polvo los polvos inhalables, por ejemplo envasados en cápsulas apropiadas (inhaletas). Como alternativa, la aplicación por inhalación puede realizarse mediante aerosoles apropiados de materiales pulverulentos para inhalación, que como gases propelentes contienen por ejemplo el HFA134a, HFA227 o mezclas de los mismos. Normalmente se fabrican los polvos inhalables, p.ej. en forma de cápsulas de inhalación, con arreglo a los procedimientos generales, descritos por ejemplo en DE-A-179 22 07. Un aspecto importante de la aplicación inhalable de un ingrediente activo consiste en que solamente alcancen el órgano diana, los pulmones, aquellas partículas que tienen un tamaño aerodinámico determinado. El tamaño de estas partículas que deben llegar a los pulmones (porción inhalable) es de unas pocas micras. Estas partículas se fabrican normalmente por micronizado (p.ej. molienda en un chorro de aire). Aparte del procedimiento de microniza- ción también es posible fabricar un material micronizado idóneo por procedimientos alternativos. Por la bibliografía técnica se conoce la fabricación de micropartículas inhalables por secado de atomización. Normalmente, a partir de las partículas resultantes del secado por atomización se fabrican las formulaciones técnicamente manejables con arreglo al procedimiento antes citado (DE-A-179 22 07), que presentan una dispersabilidad suficiente para la aplicación en medicina (inhalación) [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research 15, nº 5 768-775, 1998; M.T. Vidgrén, P.A. Vidgrén, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceu- tics 35, 139-144, 1987; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research 11, nº 8, 1101-1109, 1994]. En este tipo de formulaciones, la distribución homogénea del medicamento en la mezcla pulverulenta (formulación) es, entre otro, un factor crítico. Para detectar la eficacia y el lugar de actuación de un medicamento, en especial en el caso de aplicación inhalativa, puede recurrirse a un estudio de deposición, en el que pueden detectarse por escintigrafía (centelleo) los ingredientes activos marcados radiactivamente así como distribución en el organismo humano. Para garantizar una correlación inequívoca y cuantitativa entre la distribución del ingrediente activo y la distribución radiactiva, el proceso de marcado y la formulación tienen que diseñarse de manera que la deposición pulmonar cuantitativa del ingrediente activo corresponda a la distribución cuantitativa de la radiactividad. Para los aerosoles en solución, que se inhalan en forma de microgotas minúsculas, dando por supuesto que previamente se dispone ya de un reparto homogéneo del ingrediente activo, se plantea como requisito técnico que la sustancia radiactiva tiene que estar repartida de igual manera de modo homogéneo en la solución a nebulizar. Normalmente esto se consigue mediante la solución homogénea de la sustancia radiactiva en la solución del ingrediente activo [K.P. Steed, L.J. Towse, B. Freund, S.P. Newman; Eur. J. Pharm. Sci. 5 (2), 55-61, 1997]. El procedimiento, en el que se basa el marcado radiactivo de los MDI provistos de gas propelente, se diferencia muy poco del procedimiento de marcado de las formulaciones de nebulizadores: en la formulación en suspensión, formada por un ingrediente activo micronizado, que está presente en forma de partículas sólidas, y un gas propelente a presión, que está presente en forma líquida, se disuelve de modo homogéneo la sustancia radiactiva en el gas propelente líquido. Durante la aplicación (nebulización), el gas propelente se evapora espontáneamente de las microgotas formadas durante el proceso de nebulización, formadas por el gas propelente (líquido), la sustancia radiactiva (disuelta) y el ingrediente activo micronizada (en suspensión), y la sustancia radiactiva precipita sobre las micropartículas del ingrediente activo. Con este procedimiento se asegura una correlación cuantitativa directa entre el ingrediente activo y el marcador radiactivo [S.P. Newman, A.R. Clark, N. Talaee, S.W. Clarke, Thorax 44, 706-710, 1989; R. Pauwels, S. Newman, L. Bergstrom; Eur. Respiratory J. 10 (9), 2127-2138, 1997]. Los procedimientos recién descritos de marcado radiactivo del ingrediente activo no pueden extrapolarse a las formulaciones pulverulentas, en el supuesto de que estas estén formadas por una mezcla pulverulenta que contenga por lo menos un material soporte farmacológicamente inerte (sólido) y por lo menos un ingrediente activo microniza- 2   do (sólido). Para estos sistemas, aparte de la correlación cuantitativa mencionada previamente entre radiactividad e ingrediente activo, referida al tamaño y peso de las partículas, tiene que asegurarse además que el radiomarcador marque de modo selectivo/específico al ingrediente activo y no al material soporte. Es un objeto de la presente invención el desarrollo de micropartículas marcadas radiactivamente, que puedan utilizarse en el contexto de las formulaciones pulverulentas aplicables inhalativamente y satisfagan los requisitos recién mencionados. Descripción detallada de la invención La invención se refiere a micropartículas marcadas radiactivamente con el isótopo de tecnecio Tc 99m , a un procedimiento para la fabricación de dichas micropartículas así como a la utilización de tales micropartículas para la fabricación de una formulación pulverulenta estable. Las micropartículas de la invención cumplen los requisitos recién descritos. A continuación, en lugar de la expresión isótopo de tecnecio Tc 99m se empleará también la abreviatura Tc*. Las formulaciones de la invención no se diferencian en lo que respecta a las propiedades farmacéuticas, p.ej. el comportamiento aerodinámico y la dispersabilidad de las formulaciones destinadas al uso farmacéutico, en las que el ingrediente activo no está marcado. Las micropartículas marcadas radiactivamente por el procedimiento de la invención y las formulaciones en polvo fabricadas a partir de ellas para fines inhalativos han demostrado tener una estabilidad suficiente para poder realizar con ellas los estudios llamados de deposición. En el contexto de la presente invención se entiende por micropartículas los ingredientes activos farmacéuticos en forma sólida, con preferencia cristalina, que tienen un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 µm, con preferencia de 1 a 6 µm, con preferencia especial de 1,5 a 5 µm. Se entiende por tamaño medio de partícula en el sentido aquí empleado el valor del 50 % de la distribución de volúmenes, medida por difracción láser por el método de la dispersión seca. Los métodos de determinación del tamaño medio de partícula son ya conocidos por el estado de la técnica. Se remite al respecto por ejemplo a las descripciones de la parte experimental del documento WO 02/30389. Las partículas del tamaño medio recién nombrado se generan por ejemplo por molienda (también llamada micronizado) de cristales de tamaños mayores, por procedimientos especiales de cristalización o por procedimientos de secado por atomización. Todos ellos son conocidos por el estado de la técnica. La presente invención se refiere a procedimientos para la fabricación de micropartículas marcadas radiactivamente de ingredientes activos farmacéuticos, con preferencia del grupo de los anticolinérgicos, betamiméticos, agonistas de dopamina, antialérgicos, antagonistas de leucotrieno y corticosteroides, así como eventualmente combinaciones de estos ingredientes activos. La presente invención se refiere también a micropartículas marcadas radiactivamente de ingredientes activos farmacéuticos del grupo de los anticolinérgicos, que pueden obtenerse por los procedimientos de la invención, mezclados con uno o más auxiliares idóneos, fisiológicamente inocuos, así como a su utilización. Como anticolinérgicos se toman en consideración los compuestos elegidos entre el grupo formado por las sales de tiotropio, sales... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la fabricación de micropartículas marcadas radiactivamente con el isótopo de tecnecio Tc 99m (Tc*) de un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 µm, que se caracteriza porque se recoge una sal de Tc* en un disolvente, a esta solución se le añaden las micropartículas suspendidas en un agente de suspensión, se mezclan y después se eliminan por evaporación el agente de suspensión y el disolvente. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que las micropartículas son ingredientes activos farmacéuticos sólidos, que tienen un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 µm. 3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la sal de Tc* es el NaTc*O4, el Tc 99m -TPAC (pertecnecioato de tetrafenilarsonio) o Tc 99m -DTPA (ácido dietilenotriaminapentaacético), eventualmente mezclados con NaCl. 4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el disolvente se elige entre el grupo de los alcoholes, los éteres, las cetonas, los hidrocarburos halogenados, los disolventes orgánicos polares o las mezclas de los disolventes recién citados. 5. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque el agente de suspensión se elige entre el grupo de los disolventes apróticos no polares. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque la proporción entre el disolvente y el agente de suspensión se sitúa entre 1:50 y 1:1000, con preferencia entre 1:100 y 1:500. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque para la fabricación de las micropartículas marcadas radiactivamente de la invención se emplean ingredientes activos farmacéuticos que se eligen entre el grupo de los anticolinérgicos, betamiméticos, agonistas de dopamina, antialérgicos, antagonistas de leucotrieno y corticosteroides, así como eventualmente combinaciones de estos ingredientes activos. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque para la fabricación de las micropartículas marcadas radiactivamente de la invención se emplean anticolinérgicos que se eligen entre el grupo de las sales de tiotropio, sales de ipratropio, sales de oxitropio, sales de los compuestos: N-metil-2,2-difenilpropionato de tropenol, N-metil- 2,2-difenilpropionato de escopina, N-metil-2-flúor-2,2-difenilacetato de escopina y N-metil-2-fluor-2,2-difenilacetato de tropenol, N-metil-3,3,4,4-tetrafluorbencilato de tropenol, N-metil-3,3,4,4-tetrafluorbencilato de escopina; N-metil- 4,4-diclorobencilato de escopina, N-metil-4,4-difluorbencilato de escopina, N-metil-3,3-difluorbencilato de tropenol, N-metil-3,3-difluorbencilato de escopina y N-etil-4,4-difluorbencilato de tropenol, eventualmente en forma de sus hidratos y solvatos. 9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque para la fabricación de las micropartículas marcadas radiactivamente de la invención se emplean betamiméticos que se eligen entre el grupo formado por el bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4metoxi-bencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol,1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-tert-butilamino)-etanol y 1-(4- etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2- (tert-butilamino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros, así como eventualmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas y sus hidratos. 10. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque para la fabricación de las micropartículas marcadas radiactivamente de la invención se emplean corticosteroides, que se eligen entre el grupo formado por la flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona. 11. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque para la fabricación de las micropartículas marcadas radiactivamente de la invención se emplean agonistas de dopamina, que se eligen entre el grupo formado por la bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. 8   12. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque para la fabricación de las micropartículas marcadas radiactivamente de la invención se emplean antialérgicos, que se eligen entre el grupo formado por la epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. 13. Micropartículas marcadas radiactivamente con el isótopo de tecnecio Tc 99m (Tc*) como ingredientes activos elegidos entre el grupo de las sales de tiotropio, sales de ipratropio, sales de oxitropio, sales de los compuestos: Nmetil-2,2-difenilpropionato de tropenol, N-metil-2,2-difenilpropionato de escopina, N-metil-2-flúor-2,2-difenilacetato de escopina y N-metil-2-fluor-2,2-difenilacetato de tropenol, N-metil-3,3,4,4-tetrafluorbencilato de tropenol, N-metil- 3,3,4,4-tetrafluorbencilato de escopina; N-metil-4,4-diclorobencilato de escopina, N-metil-4,4-difluorbencilato de escopina, N-metil-3,3-difluorbencilato de tropenol, N-metil-3,3-difluorbencilato de escopina y N-etil-4,4difluorbencilato de tropenol, eventualmente en forma de sus hidratos y solvatos, que pueden obtenerse por un procedimiento según una de las reivindicaciones de 1 a 12, mezcladas con uno o varios auxiliares apropiados, fisiológicamente inocuos. 14. Uso de las micropartículas marcadas radiactivamente con el isótopo de tecnecio Tc 99m (Tc*), mezcladas con uno o varios auxiliares apropiados, fisiológicamente inocuos según la reivindicación 13 para la fabricación de un polvo inhalable aplicable por nebulización. 9

 

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