PREPARACIÓN ORAL PARA MEDIR LA CAPACIDAD METABÓLICA DE LA PIRIMIDINA.

Preparación oral para medir la capacidad metabólica de la pirimidina. Campo técnico La presente invención se refiere a una preparación oral que puede utilizarse eficazmente para evaluar, con elevada precisión, la existencia o el grado de un trastorno de la capacidad metabólica de las piridinas o tasa metabólica de las pirimidinas. Asimismo, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir la preparación oral. Antecedentes de la técnica El 5-fluorouracilo (en adelante en ocasiones denominado "5-FU"), diversos derivados del mismo (tales como tegafur, carmofur, doxifluridina, etc.) y fármacos fluorouracilo similares en la actualidad se utilizan como fármacos anticáncer. Es conocido que el 5-FU administrado en el cuerpo en primer lugar resulta degradado por la acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa (en adelante en ocasiones denominada "DPD"), que es el primer enzima en la ruta metabólica de las pirimidinas. Por lo tanto, se cree que la utilización concomitante de un fármaco que inhibe la actividad enzimática de DPD resulta efectiva para sostener los efectos de fármacos fluorouracilo tales como 5-FU. Por otra parte, es conocido que, al administrar un fármaco fluorouracilo tal como 5-FU, en un sujeto que presenta una deficiencia en DPD o una actividad reducida de DPD, el fármaco no resulta metabolizado de manera normal y resulta en una concentración de fármaco fluorouracilo anormalmente elevada en la sangre, provocando de esta manera efectos secundarios severos (por ejemplo mielosupresión, síntomas digestivos, etc.). De esta manera, con el fin de mostrar eficazmente la acción los fármacos fluorouracilo o para evitar los efectos secundarios de los fármacos fluorouracilo, se cree que resulta importante el diagnóstico de la capacidad metabólica de las pirimidinas, es decir, la existencia, el grado, etc. de un trastorno metabólico de las pirimidinas en el sujeto antes de la administración de un fármaco fluorouracilo. Se ha informado de un método para diagnosticar la actividad metabólica de las pirimidinas en un sujeto en el que se administra en el sujeto un compuesto pirimidina marcado isotópicamente, y se mide el comportamiento de excreción del producto metabólico marcado isotópicamente que se descarga del cuerpo, de manera que se determina la capacidad metabólica de las pirimidinas, es decir, la existencia, el grado, etc. de un trastorno metabólico de las pirimidinas en un sujeto (por ejemplo el documento de patente nº 1). Los gránulos y gránulos sutiles que contienen compuestos pirimidina marcados isotópicamente y portadores ya son conocidos como preparaciones diagnósticas de la capacidad metabólica de las pirimidinas para la utilización en el método anteriormente indicado. Sin embargo, los compuestos pirimidina marcados isotópicamente, tales como uracilo- 13 C, presentan, además de una baja solubilidad, una cohesividad característicamente elevada, aunque los polvos a granel de dichos compuestos mismos son partículas finas de varios micrómetros. Por lo tanto, los gránulos y gránulos sutiles preparados mediante métodos estándares a partir de compuestos pirimidina marcados isotópicamente no modificados no se disuelven rápidamente, y en parte debido a lo expuesto anteriormente, los compuestos presentan desventajas tales como una tasa de absorción lenta y no uniforme en el cuerpo vivo y variaciones de la tasa de absorción debidas a diferencias individuales. Por lo tanto, con el fin de llevar a cabo un diagnóstico de la capacidad metabólica de pirimidinas con una precisión mas elevada, se desea superar los defectos anteriormente indicados de manera que puedan reducirse las variaciones de tiempo de expresión y la cantidad de productos metabólicos marcados isotópicamente y pueda reducirse la no uniformidad de la precisión diagnóstica debida a diferencias individuales. Documento de patente nº 1: publicación internacional WO nº 02/072153, folleto. Exposición de la invención Problemas que debe resolver la invención Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una preparación oral que pueda utilizarse para diagnosticar la existencia o grado de un trastorno de la capacidad metabólica de las piridinas, con elevada precisión y con pocas variaciones debidas a diferencias individuales. Medios para resolver los problemas Se llevó a cabo una investigación exhaustiva para resolver los problemas mencionados anteriormente, y se descubrió que una preparación oral preparada utilizando un material en polvo obtenido mediante la mezcla y pulverización de: (a) un compuesto pirimidina específico marcado isotópicamente según la reivindicación 1 bajo (a), y (b) un sacárido y/o un alcohol de sacárido, permite el diagnóstico de la capacidad metabólica de las pirimidinas con elevada precisión y con pocas variaciones debidas a diferencias individuales. La presente invención se ha llevado a cabo mediante mejoras adicionales basadas en este resultado. 2 E06781503 09-11-2011   La presente invención proporciona las preparaciones orales y procedimientos de producción siguientes para lo expuesto anteriormente. Ítem 1. Una preparación oral producida utilizando un material en polvo obtenido mediante la mezcla y pulverización de (a) un compuesto seleccionado de entre uracilo, timina, un haluro de uracilo, un haluro de timina, citosina, uridina, ácido uridílico, 5-metilcitosina, timidina, ácido timidílico, tegafur, carmofur, doxifluridina, dihidrouracilo, dihidrotimina, un haluro de dihidrouracilo, ácido ß-ureidopropiónico, ácido ß-ureidoisobutírico, un haluro de ácido ßureidopropiónico y un haluro de ácido ß-ureidoisobutírico, en el que por lo menos uno de entre los átomos de carbono, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno se ha marcado con un isótopo, y (b) un sacárido y/o un alcohol de sacárido. Ítem 2. Una preparación oral según el ítem 1, en la que el diámetro de partícula en el 50% del material en polvo es de 40 µm o inferior. Ítem 3. Una preparación oral según el ítem 1, que contiene el componente (a) en una proporción de entre 5% y 20% en peso. Ítem 4. Una preparación oral según el ítem 1, en la que el componente (a) es uracilo marcado isotópicamente. Ítem 5. Una preparación oral según el ítem 1, en la que el componente (b) es manitol. Ítem 6. Una preparación oral según el ítem 1, en la que el componente (a) es uracilo marcado isotópicamente y el componente (b) es manitol. Ítem 7. Una preparación oral según el ítem 1, que es una preparación granulada. Ítem 8. Una preparación oral según el ítem 7, que se produce mediante granulado por extrusión del material en polvo. Ítem 9. Una preparación oral según el ítem 7, en la que la preparación granulada presenta un diámetro de partícula medio de 1.400 µm o inferior. Ítem 10. Una preparación oral según el ítem 1, que es una preparación para el diagnóstico de la capacidad metabólica de las pirimidinas. Ítem 11. Una preparación oral según el ítem 1, que es una preparación para determinar la capacidad de vaciado gástrico. Ítem 12. Una preparación oral según el ítem 1, que es una preparación para el diagnóstico de la dispepsia. Ítem 13. Un procedimiento para la producción de una preparación oral, que comprende las etapas siguientes: (1) producir un material en polvo mediante la mezcla y pulverización de: (a) un compuesto seleccionado de entre uracilo, timina, un haluro de uracilo, un haluro de timina, citosina, uridina, ácido uridílico, 5-metilcitosina, timidina, ácido timidílico, tegafur, carmofur, doxifluridina, dihidrouracilo, dihidrotimina, un haluro de dihidrouracilo, ácido ß ureidopropiónico, ácido ß-ureidoisobutírico, un haluro de ácido ß-ureidopropiónico, y un haluro de ácido ß-ureidoisobutírico, en el que por lo menos uno de entre los átomos de carbono, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno se ha marcado con un isótopo, y (b) un sacárido y/o un alcohol de sacárido, y (2) formular el material en polvo obtenido en la etapa (1) en una preparación. Ítem 14. Un procedimiento según el ítem 13, en el que el diámetro de partícula del material en polvo producido en la etapa (1) es de 40 µm o inferior. Ítem 15. Un procedimiento según el ítem 13, en el que la preparación oral contiene el componente (a) en una proporción de entre 5% y 20% en peso. Ítem 16. Un procedimiento según el ítem 13, en el que el componente (a) es uracilo marcado isotópicamente. Ítem 17. Un procedimiento según el ítem 13, en el que el componente (b) es manitol. Ítem 18. Un procedimiento según el ítem 13, en el que el componente (a) es uracilo marcado isotópicamente y el componente (b) es manitol. Ítem 19. Un procedimiento según el ítem 13, en el que la preparación oral presenta una forma granular. 3 E06781503 09-11-2011   Ítem 20. Un procedimiento según el ítem 19, en el... [Seguir leyendo]

1. Preparación oral sólida producida utilizando un material en polvo obtenido mediante la mezcla y la pulverización de (a) un compuesto seleccionado de entre uracilo, timina, un haluro de uracilo, un haluro de timina, citosina, uridina, ácido uridílico, 5-metilcitosina, timidina, ácido timidílico, tegafur, carmofur, doxifluridina, dihidrouracilo, dihidrotimina, un haluro de dihidrouracilo, ácido ß-ureidopropiónico, ácido ß-ureidoisobutírico, un haluro de ácido ß-ureidopropiónico, y un haluro de ácido ß-ureidoisobutírico, en el que por lo menos uno de los átomos de carbono, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno se marca con un isótopo, y (b) un sacárido y/o un alcohol de sacárido. 2. Preparación oral según la reivindicación 1, en la que el diámetro de partícula en el 50% del volumen integrado del material en polvo es de 40 µm o inferior. 3. Preparación oral según la reivindicación 1, que contiene el componente (a) en una proporción de 5% a 20% en peso. 4. Preparación oral según la reivindicación 1, en la que el componente (a) es el uracilo marcado isotópicamente. 5. Preparación oral según la reivindicación 1, en la que el componente (b) es el manitol. 6. Preparación oral según la reivindicación 1, en la que el componente (a) es el uracilo marcado isotópicamente y el componente (b) es el manitol. 7. Preparación oral según la reivindicación 1, que es una preparación granulada. 8. Preparación oral según la reivindicación 7, que se produce mediante granulación por extrusión del material en polvo. 9. Preparación oral según la reivindicación 7, en la que la preparación granulada presenta un diámetro de partícula medio de 1.400 µm o inferior. 10. Procedimiento para la producción de una preparación oral sólida, que comprende las etapas que consisten en: (1) producir un material en polvo mediante la mezcla y la pulverización de (a) un compuesto seleccionado de entre uracilo, timina, un haluro de uracilo, un haluro de timina, citosina, uridina, ácido uridílico, 5-metilcitosina, timidina, ácido timidílico, tegafur, carmofur, doxifluridina, dihidrouracilo, dihidrotimina, un haluro de dihidrouracilo, ácido ß-ureidopropiónico, ácido ß-ureidoisobutírico, un haluro de ácido ß-ureidopropiónico y un haluro de ácido ß-ureidoisobutírico, en el que por lo menos uno de los átomos de carbono, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno es marcado con un isótopo, y (b) un sacárido y/o un alcohol de sacárido; y (2) formular el material en polvo producido en la etapa (1) en una preparación oral sólida. 11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el diámetro de partícula en 50% del volumen integrado del material en polvo producido en la etapa (1) es de 40 µm o inferior. 12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la preparación oral contiene el componente (a) en una proporción de 5% a 20% en peso. 13. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el componente (a) es el uracilo marcado isotópicamente. 14. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el componente (b) es el manitol. 15. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el componente (a) es el uracilo marcado isotópicamente y el componente (b) es el manitol. 16. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la preparación oral presenta una forma granulada. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la etapa (2) es una etapa de formulación del material en polvo obtenido en la etapa (1) en una preparación mediante granulación por extrusión. 18. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la preparación granulada presenta un diámetro de partícula medio de 1.400 µm o inferior. 14 E06781503 09-11-2011   E06781503 09-11-2011   16 E06781503 09-11-2011   17 E06781503 09-11-2011