FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN LENTA BASADA EN UNA ASOCIACIÓN DE GLUCÓGENO Y ALGINATO.

Formulación farmacéutica que comprende por lo menos un principio activo disperso en una matriz que comprende por lo menos un excipiente de liberación lenta que comprende una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos

Formulación de liberación lenta basada en una asociación de glucógeno y alginato. Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada y al procedimiento para la preparación de la misma. En particular, la invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende por lo menos un principio activo disperso en una matriz que comprende por lo menos un excipiente de liberación lenta que comprende una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos, y al procedimiento para su preparación. Más particularmente, la invención también se refiere a un excipiente de liberación lenta que comprende una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos, y el procedimiento para su preparación. Estado de la técnica Además del principio activo, las composiciones farmacéuticas para la administración de medicamentos incluyen sustancias auxiliares conocidas como excipientes. Los excipientes desempeñan varias funciones importantes en los procesos de la fabricación, conservación y utilización de las formulaciones farmacéuticas. Dependiendo de su función, los excipientes se clasifican en excipientes de relleno, excipientes de producción, excipientes de conservación, excipientes de presentación y excipientes de liberación. Los excipientes que desempeñan una función como material de relleno comprenden diluyentes, que se utilizan para aumentar el volumen de una formulación farmacéutica, absorbentes, que se utilizan para absorber y retener la humedad, y adsorbentes, que se utilizan para adsorber gases, toxinas y bacterias. Los excipientes con una función de producción son los lubricantes, utilizados en la preparación de comprimidos, que impiden que los polvos se adhieran tanto en los moldes como en las perforaciones de la máquina de fabricación de comprimidos, los aglutinantes, que proporcionan poder de compactación a la forma farmacéutica, los fluidificantes que mejoran la capacidad de los polvos para fluir, los plastificantes y los modificadores de viscosidad. Los excipientes que tienen una función conservante son útiles para garantizar la estabilidad de las preparaciones farmacéuticas desde el punto de vista de las propiedades químicas, físicas, microbiológicas, toxicológicas y terapéuticas. Estos excipientes incluyen antibióticos que impiden el crecimiento de microorganismos, antioxidantes que reducen la degradación oxidante de los principios activos y agentes quelantes cuyos complejos metálicos son capaces de catalizar las reacciones que degradan los principios activos. Los excipientes que tienen una función de presentación se utilizan para hacer más agradable la forma farmacéutica para los pacientes, e incluyen aromatizantes, edulcorantes y agentes colorantes. Entre los excipientes que tienen una función en la liberación del principio activo existen agentes disgregadores, que en contacto con los fluidos biológicos estimulan la disgregación de la forma farmacéutica, y polímeros, utilizados como sustancias de recubrimiento o como matrices para conseguir la liberación del principio activo que cambia a lo largo del tiempo. Los polímeros utilizados principalmente para modificar o controlar la liberación del principio activo son por ejemplo poliésteres, carbómeros, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, polimetacrilatos, etil-celulosa, polioxietileno y polisacáridos reticulados. Los polisacáridos modificados químicamente de origen vegetal tales como, por ejemplo, almidón o sus componentes (amilosa y amilopectina), han tenido gran éxito en los últimos años debido a sus propiedades inocuas y biodegradables. La patente US nº 5.456.921 describe una forma farmacéutica de liberación lenta que comprende una mezcla de principio activo y un polímero reticulado obtenido a partir de amilosas que puede reticularse con epiclorhidrina o 2,3dibromopropanol. La solicitud de patente WO 98/35992 describe un procedimiento para la preparación de un excipiente de liberación lenta a base de almidón con un gran contenido en amilosa, que comprende un etapa de gelatinización, una etapa de reticulación, una etapa de desalado, una etapa de tratamiento térmico y por último una etapa de secado del excipiente 2   de liberación lenta. La patente US nº 6.607.748 describe un procedimiento similar al anterior en el que la etapa de reticulación se realiza antes de la etapa de gelatinización, y describe cómo se utilizan de esta manera cantidades más pequeñas de reactivo y se obtiene un material que tiene mejores propiedades de liberación lenta. Otro ejemplo de excipiente utilizado en la preparación de formulaciones orales de liberación lenta son los derivados del ácido algínico, y en particular sus sales con metales alcalinos. El ácido algínico es un copolímero que comprende ácido ß-D-manurónico y ácido -L-glucurónico unidos mediante enlaces glucósido 1-4. El alginato sódico se extrae de varios tipos de algas y el número de restos de monosacárido individuales y su secuencia en la cadena depende de la naturaleza del alga original. Las patentes GB nº 1.355.985 y US nº 3.640.741 describen la preparación de mezclas de alginato sódico y de sales de calcio para la preparación de formulaciones farmacéuticas de liberación lenta. La patente US nº 4.842.666 describe formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación lenta que comprenden un principio activo y una mezcla de alginato sódico y alginato de sodio y calcio. La solicitud de patente WO 97/22335 describe una formulación similar a la anterior que comprende también la presencia de un ácido carboxílico orgánico para ayudar a la disolución de un principio activo de naturaleza básica. La patente US 2002/0103181 (miembro de la familia del documento WO 241876) describe un comprimido de liberación controlada que comprende un antibiótico de beta-lactama como principio activo y una mezcla de alginato sódico y goma de xantano, que dependiendo de la cantidad de diluyentes ofrece una liberación más lenta o más rápida del principio activo. Il Farmaco 59, 2004, 999-1004 describe la evolución de la liberación de teofilina de una formulación que contiene alginato sódico y cloruro cálcico o cloruro de aluminio en varias proporciones. El glucógeno es un polisacárido de origen animal que comprende principalmente moléculas de D-glucosa unidas por enlaces glucósido -1-4 con ramificaciones cada 5 a 10 unidades de glucosa formadas por enlaces de glucósido -1-6. El número y grado de ramificación del glucógeno varía dependiendo de la especie animal de la que se extrae. El peso molecular del glucógeno natural es del orden de 10 6 -10 7 Daltons. En la naturaleza el glucógeno está siempre unido a una proteína, glocogenina, una enzima correlacionada con el proceso celular de la síntesis del glucógeno. La calidad de un glucógeno comercial depende de la presencia de cantidades mayores o menores de restos de proteína (medidas en relación a la cantidad de nitrógeno expresada en ppm) y azúcares reductores. La patente EP 654048 describe un glucógeno de alta calidad con un contenido bajo en nitrógeno y en azúcares reductores. El glucógeno se utiliza como emoliente (tal como se describe en el documento JP-A-87-178 505) y un agente hidratante (tal como se describe en el documento JP-A-88-290809) en la industria cosmética, como aditivo en la industria alimentaria, y como humectante y lubricante en soluciones oftálmicas (tal como se describe en la patente WO 99/47120). El solicitante ha observado que las formulaciones de liberación lenta conocidas en la técnica adolecen de muchos inconvenientes. El primer inconveniente está relacionado con la poca estabilidad y reproducibilidad de las composiciones que contienen mezclas de alginato sódico y sales de calcio, probablemente debido a la gran reactividad del alginato con los iones calcio. Un segundo inconveniente comprende unas características de liberación relativamente cortas, que no permiten preparar formulaciones farmacéuticas de una sola dosis a diario (es decir, para administración una vez al día) o incluso dosis para varios días (es decir, para administración una vez cada dos, tres o más días). El tercer inconveniente comprende el hecho de que las características de liberación con frecuencia se diferencian de las características ideales de cinética cero (es decir liberación a velocidad constante), siendo la velocidad de liberación inicialmente muy alta y después reduciéndose, o una velocidad de liberación que es inicialmente muy baja y después aumenta, o una velocidad que es variable e imprevisible. Definiciones En el contexto de la presente descripción y de las reivindicaciones siguientes el término asociación hace... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que comprende por lo menos un principio activo disperso en una matriz que comprende por lo menos un excipiente de liberación lenta que comprende una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos. 2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho glucógeno comprende menos de 1% en peso de azúcares reductores. 3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicho glucógeno comprende menos de 0,25% en peso de azúcares reductores. 4. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho glucógeno comprende menos de 3.000 ppm de nitrógeno. 5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho glucógeno comprende menos de 1.000 ppm de nitrógeno. 6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho glucógeno comprende menos de 100 ppm de nitrógeno. 7. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que 1% en peso de la solución acuosa de dicho alginato presenta una viscosidad comprendida en el intervalo de 50 a 1.500 cP. 8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que dicho 1% en peso de solución acuosa de dicho alginato presenta una viscosidad comprendida en el intervalo de 50 a 500 cP. 9. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso entre el glucógeno y el alginato calculada como alginato sódico se encuentra entre 90:10 y 10:90. 10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la relación en peso entre el glucógeno y el alginato calculada como alginato sódico se encuentra entre 90:10 y 30:70. 11. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad de dicha asociación de entre 95% en peso y 50% en peso con relación al peso total de dicha formulación farmacéutica. 12. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha sal de metales alcalinotérreos se selecciona de entre el grupo que comprende sales solubles en agua de magnesio, calcio, estroncio y bario. 13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicha sal de metales alcalinotérreos se selecciona de entre el grupo que comprende cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de estroncio, cloruro de bario, bromuro de magnesio, bromuro de calcio, bromuro de bario, bromuro de estroncio, yoduro de bario, yoduro de calcio, yoduro de estroncio, sulfato de magnesio, carbonato de magnesio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de bario o fosfato dibásico de calcio. 14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicha sal de metales alcalinotérreos se selecciona de entre el grupo que comprende cloruro de calcio, bromuro de calcio, cloruro de bario, bromuro de bario, cloruro de estroncio y bromuro de estroncio. 15. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha asociación comprende una cantidad de dichas sales de metales alcalinotérreos de entre 0,050 y 5.000 milimoles por gramo de mezcla glucógeno/alginato. 16. Formulación farmacéutica según la reivindicación 15, en la que dicha asociación comprende una cantidad de dichas sales de metales alcalinotérreos de entre 0,100 y 2.000 milimoles por gramo de mezcla glucógeno/alginato. 17. Formulación farmacéutica según la reivindicación 15, en la que dicha asociación comprende una cantidad de dichas sales de metales alcalinotérreos de entre 0,100 y 1.000 milimoles por gramo de mezcla glucógeno/alginato. 18. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho principio activo se selecciona de entre el grupo que comprende analgésicos, antipiréticos, antibióticos, antihistamínicos, ansiolíticos, antinflamatorios, antiácidos, vasodilatadores, vasoconstrictores, estimulantes, descongestionantes, anticoagulantes, antiarrítmicos, agentes hipoglucémicos, diuréticos, antidepresivos, antiasmáticos, antieméticos, y agentes antihipotensores y antiespasmódicos. 16   19. Formulación farmacéutica según la reivindicación 18, en la que dicho principio activo se selecciona de entre el grupo que comprende ibuprofeno, paracetamol, prulifloxacina, dihidrocloruro de levocetirizina, lorazepam, naproxeno, hidrocloruro de ranitidina, isosorbida, nitrato de nafazolina, piracetam, hidrocloruro de ticlopidina, hidrocloruro de propafenona, glimepirida, furosemida, hidrocloruro de trazodona, flunisolida y dimehidrinato. 20. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad de dicho principio activo entre 5% en peso y 50% en peso con relación al peso total de dicha formulación farmacéutica. 21. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que comprende agentes antiadherentes, aglutinantes, disgregadores, cargas, diluyentes, aromatizantes, agentes colorantes, fluidificantes, lubricantes, conservantes, humectantes, absorbentes y edulcorantes. 22. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha formulación farmacéutica se selecciona de entre el grupo que comprende suspensiones, emulsiones, polvos, comprimidos, granulados, gránulos, cápsulas, pastillas y píldoras. 23. Formulación farmacéutica según la reivindicación 22, en la que dicha forma farmacéutica comprende un recubrimiento entérico. 24. Excipiente para la preparación de formulaciones farmacéuticas de liberación lenta, comprendiendo dicho excipiente una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos tal como se define en las reivindicaciones 2 a 23. 25. Procedimiento para la preparación de un excipiente de liberación lenta que comprende una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos que comprende las etapas siguientes: (a) disolver dicho por lo menos glucógeno y dicho por lo menos un alginato en un medio hidrófilo, (b) añadir una sal de un metal alcalinotérreo soluble a dicho medio hidrófilo, (c) agitar dicho medio hidrófilo y dejar en reposo hasta que el medio hidrófilo gelifique con la formación de un hidrogel, y (d) deshidratar dicho hidrogel. 26. Procedimiento de producción según la reivindicación 25, en el que dicho medio hidrófilo se selecciona de entre el grupo que comprende agua destilada, agua desmineralizada y agua desionizada. 27. Procedimiento de producción según una de las reivindicaciones 25 y 26, en el que la cantidad total de dicho glucógeno y de dicho alginato calculada como alginato sódico disuelto en dicho medio hidrófilo está comprendida entre 1% en peso y 20% en peso con relación al volumen del medio hidrófilo utilizado. 28. Procedimiento de producción según la reivindicación 27, en el que la cantidad total de dicho glucógeno y de dicho alginato calculada como alginato sódico disuelto en dicho medio hidrófilo se encuentra entre 1% y 15% (p/v). 29. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en el que la relación en peso entre el glucógeno y el alginato calculada como alginato sódico se encuentra entre 90:10 y 10:90. 30. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en el que la cantidad de dicha sal alcalinotérrea añadida a la solución de glucógeno y alginato obtenida en la etapa (a) se encuentra entre 0,050 y 5.000 milimoles por gramo de mezcla glucógeno/alginato. 31. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en el que el periodo de agitación en la etapa (c) se mantiene durante un periodo de entre 10 y 120 minutos. 32. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en el que el periodo de reposo en la etapa (c) se mantiene durante un periodo de entre 6 y 24 horas. 33. Procedimiento para la producción de una forma farmacéutica que comprende por lo menos un principio activo dispersado en una matriz que comprende por lo menos un excipiente de liberación lenta que comprende las etapas siguientes: A. preparar una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con las sales de metales 17   alcalinotérreos según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, B. mezclar dicho principio activo con dicha asociación, C. añadir opcionalmente por lo menos un excipiente farmacológicamente aceptable adicional, y D. producir la forma farmacéutica seleccionada de entre el grupo que comprende suspensiones, emulsiones, polvos, comprimidos, granulados, gránulos, cápsulas, pastillas y píldoras. 34. Utilización de un excipiente que comprende una asociación de por lo menos un glucógeno y por lo menos un alginato con sales de metales alcalinotérreos tal como se define en las reivindicaciones 2 a 23 para la preparación de las formulaciones farmacéuticas de liberación lenta. 18   19     21   22   23   24