FORMULACIÓN FARMACEÚTICA QUE COMPRENDE ATORVASTANINA CÁLCICA.

Una formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica como ingrediente activo y una sustancia de ajuste del pH,

caracterizada porque la atorvastatina cálcica es atorvastatina cálcica amorfa micronizada, y en la que la cantidad de la sustancia de ajuste del pH se ajusta en la formulación de modo que una sola administración de la formulación incremente el pH en 900 ml de una solución acuosa de HCl 0,001 M de pH 3 hasta un pH igual o mayor que el pKa+1 de la atorvastatina cálcica, en la que la sustancia de ajuste del pH está contenida en la formulación farmacéutica en una cantidad de 0,2 a 2,0 mmol, y en la que la sustancia de ajuste del pH es MgO

La presente invención se refiere a atorvastatina cálcica en una nueva forma farmacéutica, a una nueva composición que comprende atorvastatina cálcica y a una formulación farmacéutica que comprende dicha atorvastatina cálcica o dicha composición de atorvastatina cálcica. Por otra parte, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha formulación farmacéutica y al uso de dicha formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica como un ingrediente activo para el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia y similares.

La atorvastatina cálcica, la sustancia conocida por el nombre químico sal hemicálcica de ácido (R-(R*,R*))-2-(4fluorofenil)-β,δ-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-((fenilamino)carbonil)-1H-pirrol-1-heptanoico, es conocida como inhibidor de HMGCoA reductasa y se usa como un agente antihipercolesterolémico. Procedimientos para la preparación de atorvastatina y productos intermedios clave se divulgan en las Patentes de Estados Unidos Número: 5,003,080, 5,097,045, 5,103,024, 5,124,482, 5,149,837, 5,155,251, 5,216,174, 5,245,047, 5,248,793, 5,280,126, 5,342,952 y 5,397,792. La atorvastatina en las composiciones farmacéuticas disponibles en el mercado se prepara habitualmente como su sal cálcica ya que esto permite que la atorvastatina se formule convenientemente en las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, en tabletas, cápsulas, polvos y similares para la administración oral.

La atorvastatina cálcica puede existir en una forma amorfa o en una de las al menos cuatro formas cristalinas conocidas (Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV), que se divulgan en las solicitudes de patente WO 97/3958 y WO 97/3959. Se sabe que las formas amorfas de muchas sustancias farmacéuticas exhiben diferentes características de disolución y patrones de biodisponibilidad en comparación con las formas cristalinas (Konno T, Chem. Pharm. Bull, 1990; 38;2003-2007). La biodisponibilidad es uno de los parámetros clave para muchas indicaciones terapéuticas y depende de la forma de la sustancia que ha de usarse en la formulación farmacéutica. Los procedimientos para la cristalización y la preparación, respectivamente, de la sustancia amorfa a veces son difíciles de realizar y, como producto, proporcionan mezclas amorfas-cristalinas con una relación cambiable de ambas formas, esto es, la forma cristalina en lugar de la forma amorfa y viceversa. Puesto que hay diferencias en la solubilidad entre formas individuales de atorvastatina, como enfatiza particularmente la solicitud de patente WO 97/3960, lo que también tiene un impacto indirecto sobre su biodisponibilidad, es muy importante asegurar la uniformidad de la sustancia que se emplea en una formulación farmacéutica. Además, en el experimento, se observó que en un ambiente ácido no toda la atorvastatina cálcica incorporada en una formulación farmacéutica podía disolverse debido a la escasa solubilidad de la atorvastatina cálcica y se hacía imposible preparar una formulación farmacéutica que fuera terapéuticamente equivalente de forma constante.

El problema de la uniformidad de la atorvastatina cálcica puede resolverse al emplear en su finalización los procedimientos que proporcionen características físicas constantes del producto. El problema se presenta cuando se usa atorvastatina cálcica de características físicas mutuamente variables para la preparación de una formulación farmacéutica. Opcionalmente, el problema puede resolverse al preparar atorvastatina cálcica solamente como una forma cristalina (WO 97/3958 y WO 97/3959) y solamente una forma amorfa (WO 97/3960, WO 01/42209 y la solicitud de patente eslovena P-9900271), respectivamente, antes de que se incorpore en la formulación, lo que requiere el uso de una operación adicional que da como resultado una pérdida de 5 a 10%. Puesto que debe aportársele al paciente el fármaco que sea terapéuticamente equivalente de forma constante independientemente de la forma de atorvastatina cálcica (en lo que se refiere a las características físicas) incorporada en una formulación farmacéutica, se ha decidido resolver el problema de la solubilidad de las diferentes formas de atorvastatina cálcica y consecutivamente su biodisponibilidad a nivel de la formulación. Un argumento adicional para esta decisión es el hecho de que la atorvastatina cálcica es una sustancia extremadamente costosa y todas las operaciones adicionales en las que es posible una pérdida de la sustancia reducen considerablemente el procedimiento de producción económico.

La bibliografía de patentes describe la atorvastatina cálcica como una sustancia inestable y ofrece numerosas soluciones para proporcionar una formulación farmacéutica estable de atorvastatina. Así, por ejemplo, la estabilidad de la formulación puede proporcionarse mediante la adición de un agente básico o tamponador a la formulación (WO 00/35425, WO 94/16603), a saber, al estabilizar la sustancia de acuerdo con un método análogo descrito para la pravastatina sódica en la solicitud de patente WO 01/93860. A fin de preparar una sustancia amorfa estabilizada, puede usarse una combinación de los métodos divulgados en WO 01/93860, la solicitud de patente eslovena P9900271 y WO 01/42209. Hasta ahora, ninguna de las soluciones descritas sobre las composiciones y formulaciones farmacéuticas de atorvastatina resuelve el problema de la uniformidad de la atorvastatina cálcica referente a los parámetros físicos (forma cristalina y amorfa, respectivamente) y las dificultades asociadas para proporcionar una equivalencia terapéutica de una formulación farmacéutica de atorvastatina cálcica.

Un objetivo de la presente invención es resolver el problema de proporcionar equivalencia terapéutica de atorvastatina cálcica en una forma farmacéutica o comprendida en una composición o una formulación farmacéutica independientemente de la forma (cristalina, amorfa, mezcla de ambas) de atorvastatina cálcica que se use para la preparación de la misma. El objetivo de la presente invención también se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una sustancia alcalinizante o tamponadora que mejora la biodisponibilidad de atorvastatina al incrementar su solubilidad y velocidad de disolución en soluciones acuosas.

Estos y objetivos adicionales se logran mediante la presente invención según se define en las reivindicaciones. El objetivo anterior se logra mediante una formulación farmacéutica definida de acuerdo con la reivindicación 1 y un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9.

Objetivos adicionales de la presente invención pueden alcanzarse mediante realizaciones preferidas como las indicadas en las reivindicaciones dependientes.

Las características de la presente invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción de las 10 realizaciones preferidas.

Los inventores encontraron sorprendentemente que la atorvastatina cálcica en una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención o una composición que comprende atorvastatina capaz de proporcionar un pH igual a o mayor que el pKa+1 de la atorvastatina cálcica a una solución acuosa mejora la solubilidad de la atorvastatina cálcica disuelta en la misma, de modo que sea irrelevante que se disuelva la forma amorfa o cristalina. Más específicamente, en los experimentos, el solicitante ha encontrado que la solubilidad de la atorvastatina cálcica en soluciones acuosas se mejora notablemente a valores de pH iguales o mayores que el pKa+1, mientras que sorprendentemente las diferencias entre la atorvastatina cálcica en forma cristalina o amorfa parecen ser insignificantes. El pKa del grupo carboxilo terminal de la atorvastatina es 4,5. Basándose en lo anterior, la formulación farmacéutica proporciona un pH en el microambiente gástrico igual o mayor que el pKa+1, más preferiblemente un pH de 6. La atorvastatina cálcica amorfa está presente como atorvastatina cálcica amorfa micronizada. La atorvastatina que tiene una superficie específica grande tiene una característica de solubilidad mejorada adicional.

A fin de ajustar el pH de la solución acuosa en el intervalo apropiado, la composición o la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende una sustancia de ajuste del pH. La sustancia de ajuste usada adecuadamente en la presente invención es MgO.

En la presente invención, la formulación farmacéutica, cuando se usa para una sola administración y comprendiendo atorvastatina cálcica como ingrediente activo, comprende preferiblemente la sustancia de ajuste... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende atorvastatina cálcica como ingrediente activo y una sustancia de ajuste del pH, caracterizada porque la atorvastatina cálcica es atorvastatina cálcica amorfa micronizada, y en la que la cantidad de la sustancia de ajuste del pH se ajusta en la formulación de modo que una sola administración de la formulación incremente el pH en 900 ml de una solución acuosa de HCl 0,001 M de pH 3 hasta un pH igual o mayor que el pKa+1 de la atorvastatina cálcica, en la que la sustancia de ajuste del pH está contenida en la formulación farmacéutica en una cantidad de 0,2 a 2,0 mmol, y en la que la sustancia de ajuste del pH es MgO.

2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación proporciona un pH de 6,

3. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la 10 sustancia de ajuste del pH está contenida en la formulación farmacéutica en una cantidad de 0,4 a 1,2 mmol.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la forma de un polvo, gránulos, una tableta o una cápsula.

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además uno

o más componentes seleccionados del grupo de cargas, aglutinantes, sustancias tamponadoras, sustancias básicas, 15 tensioactivos y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

6. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por las siguientes etapas:

(a) mezclar el ingrediente activo, en la forma de atorvastatina cálcica amorfa micronizada, con la sustancia de

ajuste del pH y, opcionalmente, al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en cargas, 20 aglutinantes, desintegrantes y tensioactivos;

(b) homogeneizar la mezcla anterior;

(c) añadir ingredientes adicionales a la mezcla anterior;

(d) rehomogeneizar la mezcla resultante; y

(e) procesar finalmente la mezcla rehomogeneizada en forma administrable, y

25 en donde la adición de la sustancia de ajuste del pH se ajusta de modo que una sola administración de la formulación incremente el pH en 900 ml de una solución acuosa de HCl 0,001 M de pH 3 hasta un pH igual o mayor que el pKa+1 de la atorvastatina cálcica.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la etapa de procesamiento final (e) es comprimir la mezcla rehomogeneizada en tabletas.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la etapa de procesamiento final (e) es cargar la mezcla rehomogeneizada en cápsulas.

9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende además las etapas de:

(f) compactar la mezcla después de la homogeneización; y

(g) procesar adicionalmente, incluyendo triturar y/o tamizar, la mezcla compactada antes de añadir 35 ingredientes adicionales.

10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende además las etapas de:

(h) granular el homogeneizado obtenido en la etapa (b) con líquido de granulación; y

(i) secar el granulado obtenido antes de añadir ingredientes adicionales.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la adición de la sustancia de ajuste del pH se

40 ajusta de modo que una sola administración de la formulación incremente el pH del ambiente ácido hasta un pH de 5,5 o más.

12. El uso de una formulación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o de una formulación sólida preparada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia.