Un compuesto que tiene la fórmula estructural o un estereoisómero,

tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -S(O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R 6 )(R 7 )-. -N(R 5 )-, -P(O)(OR 15 )- o -C(=N(R 5 ))-; Ar es arileno o heteroarileno, en la que Ar es independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 14 ; R 1 , R 2 y R 5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR 15 , -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)N(R 11 )(R 12 ), -S(O)2N (R 11 )(R 12 ), -NO2, -N=C(R 8 )2 y -N(R 8 )2; R 3 , R 4 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R 9 )(R 10 )(R 19 ), -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 ­ o C(O)N(R 11 )(R 12 ); R 6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, ­ CH2-O-Si(R 9 (R 10 )(R 19 ), -CN, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 o -C(O)N(R 11 )(R 12 ); u opcionalmente, R 3 , R 4 , R 6 y R 7 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R 14 ; en el que 1-5 de los átomos en el anillo pueden reemplazarse por -O-; -S-; -N(R 5 )-; -C(O)-; -S(O)- o ­ S(O)2-; R 8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR 15 , -N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), ­ N(R 15 )S(O)(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y -N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R 10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R 15 )(R 16 ); R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R 8 , -C(O)OR 9 , -S(O)R 10 , -S(O)2R 10 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)N(R 15 )(R 16 ) y -S(O)2N(R 15 )(R 16 ); R 14 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 15 , ­ C(O)R 15 , -C(O)OR 15 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), -S(O)2N(R 15 )(R 16 ), ­ C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , ­ N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ) y ­ N(R 15 )C(O)OR 16 ; R 15 , R 16 y R 17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, R 18 -alquilo, R 18 R 18 -cicloalquilo, R 18 -cicloalquilalquilo, R 18 -heterocicloalquilo, R 18 -heterocicloalquilalquilo, ­ arilo, R 18 -arilalquilo, R 18 -heteroarilo y R 18 -heteroarilalquilo; o R 15 , R 16 y R 17 son en las que los R 23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 y n es de 1 a 5; R 18 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO­ alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R 19 , -C(O)OH, -C(O)OR 19 , -C(O)NHR 20 , -C(O)NH2, ­ C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR 19 , -S(O)2R 20 , -S(O)NH2, ­ S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR 19 , ­ 15 S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR 20 , -O­ heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR 20 , -N(alquilo)2, ­ N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R 20 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), ­-NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R 20 ­, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R 18 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar R 19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R 20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 14 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 21 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 15 , ­ C(O),R 15 , -C(O)OR 15 , -C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), -CH(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)2N(R 15 )(R 16 ), -C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -alquil-N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-R 15 ; -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2­ N(R 15 )S(O)2R 16 , -N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)OR 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , -S(O)R 15 , =NOR 15 , -N3, -NO2 y -S(O)2R 15 ; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 21 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 22 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR 15 , ­ C(O)R 15 , -C(O)OR 15 , -alquil-C(O)OR 15 , C(O)N(R 15 )(R 16 ), -SR 15 , -S(O)N(R 15 )(R 16 ), ­ S(O)2N(R 15 )(R 16 ), -C(=NOR 15 )R 16 , -P(O)(OR 15 )(OR 16 ), -N(R 15 )(R 16 ), -alquil-N(R 15 )(R 16 ), ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2-N(R 15 )S(O)2R 16 , ­ N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)OR 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , -N3, =NOR 15 , -NO2, -S(O)R 15 y -S(O)2R 15 ; o dos restos R 21 o dos restos R 22 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar y cuando o se seleccionan entre el grupo que consiste en -C(=NOR 15 )R 16 , ­ N(R 15 )C(O)R 16 , -CH2-N(R 15 )C(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)R 16 , -N(R 15 )S(O)2R 16 , -CH2-N(R 15 )S(O)2R 16 ; ­ N(R 15 )S(O)2N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -CH2­ N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 ), -N(R15)C(O)OR 16 y -CH2-N(R 15 )C(O)OR 16 , R 15 y R 16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden reemplazarse por -C(O)- o -N(H)- y R 15 y R 16 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R 23 ; R 23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR 24 , ­ C(O)R 24 , -C(O)OR 24 , -C(O)N(R 24 )(R 25 ), -SR 24 , -S(O)N(R 24 )(R 25 ), -S(O)2N(R 24 )(R 25 ), ­ C(=NOR 24 )R 25 , -P(O)(OR 24 )(OR 25 ), -N(R 24 )(R 25 ), -alquil-N(R 24 )(R 25 ), -N(R 24 )C(O)R 25 , -CH2­ R 21 R 22 N(R 24 )C(O)R 25 , -N(R 24 )S(O)R 25 , -N(R 24 )S(O)2R 25 , -CH2-N(R 24 )S(O)2R 25 , -N(R 24 )S(O)2N(R 25 )(R 26 ), -N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 ), -N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 ), -CH2-N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 ), -N(R 24 )C(O)OR 25 , -CH2 -N(R 24 )C(O)OR 25 , -S(O)R 24 y -S(O)2R 24 ; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R 23 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R 27 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR 24 , -C(O)R 24 , ­ C(O)OR 24 , -alquil-C(O)OR 24 , -C(O)N(R 24 )(R 25 ), -SR 24 , -S(O)N(R 24 )(R 25 ), -S(O)2N(R 24 )(R 25 ), ­ C(=NOR 24 )R 25 , -P(O)(OR 24 )(OR 25 ), -N(R 24 )(R 25 ), -alquil-N(R 24 )(R 25 ), -N(R 24 )C(O)R 25 , -CH2­ N(R 24 )C(O)R 25 , -N(R 24 )S(O)R 25 , -N(R 24 )S(O)2R 25 , -CH2-N(R 24 )S(O)2R25, -N(R 24 )S(O)2N(R 25 )(R 26 ), -N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 ), -N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 ), -CH2-N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 ), -N(R 24 )C(O)OR 25 , -CH2-N(R 24 )C(O)OR 25 , -S(O)R 24 y -S(O)2R 24 ; R 24 , R 25 y R 26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R 27 -alquilo, R 27 -cicloalquilo, R 27 -cicloalquilalquilo, R 27 -heterocicloalquilo, R 27 -heterocicloalquilalquilo, R 27 -arilo, R 27 -arilalquilo, R 27 -heteroarilo y R 27 ­heteroarilalquilo; R 27 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R 28 , -C(O)OH, -C(O)OR 28 , ­ C(O)NHR 29 , -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), - SR 28 , ­ S(O)2R 29 , -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, ­ S(O)2NHR 28 , -S(O)2NH(arilo), -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, - S(O)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR 29 , -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -Oheterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR 29 , -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, - N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R 29 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), - NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), - NHS(O)2R 29 , -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y ­ N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R 28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R 29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a inhibidores de aspartil proteasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas y a su uso como inhibidores del Virus de la Inmunodeficiencia Humano, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos. ANTECEDENTES

Las proteasas aspárticas humanas de la familia A1 (tipo pepsina) son como siguen: pepsina A y C, renina, BACE-1, BACE-2, Napsina A, catepsina D en afecciones patológicas.

El papel del sistema renina-angiotensina (RAS) en la regulación de la presión sanguínea y los electrolitos fluidos se ha establecido bien (Oparil, S, y col. N Engl J Med 1974; 291:381-401/4.46-57). El octapéptido Angiotensina II, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de aldosterona adrenal, se procesó a partir del decapéptido precursor Agiotensina I, que a su vez se procesa a partir del angiotensinógeno por la enzima renina. También se descubre que la Angiotensina II desempeña papeles en el crecimiento de células del músculo liso vasculares, la inflamación, la generación de especies reactivas oxígeno y la trombosis e influye en la aterogénesis y el daño vascular. Clínicamente, se ha sabido bien el beneficio de la interrupción de la generación de angiotensina-II a través del antagonismo de la conversión de la angiotensina-I y hay varios fármacos inhibidores ACE en el mercado. El bloqueo de la conversión temprana de angiotensinógeno a angiotensina-I, es decir la inhibición de la enzima renina, se espera que tenga efectos similares pero no iguales. Dado que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría un efecto adverso menos frecuente para el control de la alta presión sanguínea y los síntomas relacionados que se regulan por angiotensina-II a través de su inhibición.

Otra proteasa, Catepsina D, está implicada en la biogénesis lisosomal y la señalización proteica y puede también estar implicada en el procesamiento del antígeno y la presentación de fragmentos de péptidos. Se ha asociado a numerosas enfermedades incluyendo, Enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de mama.

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es en última instancia letal. La progresión de la enfermedad se asocia con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. También manifiesta cambios en el comportamiento incluyendo confusión, depresión y agresividad con el progreso de la enfermedad. La disfunción cognitiva y del comportamiento se cree que es el resultado de una función neuronal alterada y una pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos de la EA actualmente disponibles son paliativos y, aunque mejoran los trastornos cognitivos y del comportamiento, no previenen la progresión de la enfermedad. Por lo tanto existe una necesidad médica no satisfecha para tratamientos de la EA que paren la progresión de la enfermedad.

Las características distintivas patológicas de la EA son la deposición de placas βamiloides (Aβ) extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares que se componen de proteína tau fosforilada de manera anormal. Los individuos con la EA muestran depósitos Aβ característicos, en regiones cerebrales que se sabe que son importantes para la memoria y la cognición. Se cree que el Aβ es el agente causante fundamental de la pérdida de células neuronales y la disfunción que se asocia con la disminución cognitiva y del comportamiento. Las placas amiloides consisten en su mayoría de péptidos Aβ compuestos por 40 -42 restos de aminoácidos, que derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloidea (APP). La APP se procesa por múltiples actividades proteasa distintas. Los péptidos Aβ son el resultado del corte de APP por la β-secretasa en la posición correspondiente al extremo N del Aβ y por la actividad γ-secretasa en el extremo C. También se corta la APP por la actividad α-secretasa dando como resultado el fragmento secretado, no amiloidogénico conocido como APP soluble.

Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la actividad βsecretasa responsable del corte de APP en la posición correspondiente al extremo N de péptidos Aβ.

Evidencias bioquímicas y genéticas acumuladas apoyan un papel central del Aβ en la etiología de la EA. Por ejemplo, se ha mostrado que el Aβ es tóxico para células neuronales in vitro y cuando se inyecta en los cerebros de roedores. Además se conocen formas heredadas del inicio temprano de la EA en las que están presentes mutaciones bien definidas de APP o de las presenilinas. Estas mutaciones potencian la producción de Aβ y se consideran causantes de la EA.

Puesto que los péptidos Aβ se forman como resultado de actividad β-secretasa, la inhibición de BACE-1 debería inhibir la formación de péptidos Aβ. Así pues la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico para el tratamiento de la EA y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por deposición de Aβ.

El virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) es el agente causante del síndrome de inmuno deficiencia adquirido (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que compuestos como indinavir, ritonavir y saquinavir que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH da como resultado la disminución de la carga viral. Como tales, los compuestos descritos en el presente documento se esperaría que fuesen útiles para el tratamiento del SIDA. Tradicionalmente, una diana principal para los investigadores ha sido la proteasa de VIH 1, una aspartil proteasa relacionada con renina.

Además, el virus de la leucemia de linfocitos T humana tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que se ha asociado clínicamente con leucemia de linfocitos T de adulto y otras enfermedades crónicas. Igual que otros retrovirus, el HTLV-I requiere una aspartil proteasa para procesar proteínas precursoras virales, lo que produce viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea una diana atractiva para el diseño del inhibidor. (Moore, y col. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, Estados Unidos Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS).

Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasas esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las aspartil proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freire, y col. documento WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, y col., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (junio 2004), 42(2) 61-6. Código de la publicación: 9435800). Además, los compuestos usados para dirigir las aspartil proteasas plasmepsinas (por ejemplo I, II, IV y HAP), se han usado para matar parásitos de la malaria, tratando así pacientes aquejados por ella.

Los compuestos que actúan como inhibidores de la aspartil proteasa se describen, por ejemplo, en los documentos US 2007/0072852, WO 2006/138264, WO 2006/138266, WO 2006/138217 y WO 2005/058311.

ISHIKAWA F Y COL: "CYCLIC GUANIDINES. VIII. SYNTHESIS OF IMIDAZO-1,3-AND 2,4-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AS BLOOD PLATELET AGGREGATION INHIBITORS" CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 28, nº 4, 1980, páginas 1307-1310, el documento EP001181715 ISSN: 00092363, CH 511 863 SHVETS, N. Y COL: "Study of electronic and structural features characteristic of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-2,4-benzodiazepines demonstrating antiarrhythmic activity" THEOCHEM, 463(1-2), 105-110 CODEN: THEODJ; ISSN: 0166-1280, 1999, el documento XP002426910 y el documento EP597540 desvelan los derivados de benzodiacepina. Las presentes referencias no desvelan el uso de los compuestos como inhibidores de la aspartil proteasa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que W es -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-,...

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural

**(Ver fórmula)**

5 o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -S(O)-, -S(O)2, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R6)(R7)-. -N(R5)-, -P(O)(OR15)-o -C(=N(R5))-; Ar es arileno o heteroarileno, en la que Ar es independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R14; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10 , -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N (R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9 o

C(O)N(R11)(R12); R6

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, CH2-O-Si(R9(R10)(R19), -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9 o -C(O)N(R11)(R12); u opcionalmente, R3, R4, R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 restos R14; en el que 1-5 de los átomos en el anillo pueden reemplazarse por -O-; -S-; -N(R5)-; -C(O)-; -S(O)-o S(O)2-;

R8

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15 , -N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), N(R15)S(O)(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16;

R9

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;

R10

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16);

R11

y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10 , -S(O)2R10 , -C(O)N(R15)(R16), S(O)N(R15)(R16) y -S(O)2N(R15)(R16);

R14

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15 , C(O)R15 , -C(O)OR15 , -C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , N(R15)S(O)2R16 , -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y

N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, aril-heterocicloalquilo, R18-alquilo,

R18

R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son

**(Ver fórmula)**

en las que los R23 numera 0 a 5 sustituyentes, m es de 0 a 6 yn es de 1 a 5;

R18

10 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HOalquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR19 , -S(O)2R20 , -S(O)NH2, S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19 , S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20 , -Oheterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20 , -N(alquilo)2, N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), NHS(O)2R20 , -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo);

o dos restos R18 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

**(Ver fórmula)**

R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R20

es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con halo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R14 está independientemente sin sustituir o

40

sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15 , C(O),R15 , -C(O)OR15 , -C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -CH2-R15; -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15 , C(O)R15 , -C(O)OR15 , -alquil-C(O)OR15 , C(O)N(R15)(R16), -SR15 , -S(O)N(R15)(R16), S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16 , -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2-N(R15)S(O)2R16 , N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 y -S(O)2R15;

o dos restos R21 o dos restos R22 en carbonos adyacentes pueden unirse para formar

**(Ver fórmula)**

R21 R22

y cuando o se seleccionan entre el grupo que consiste en -C(=NOR15)R16 , N(R15)C(O)R16 , -CH2-N(R15)C(O)R16 , -N(R15)S(O)R16 , -N(R15)S(O)2R16 , -CH2-N(R15)S(O)2R16; N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena de C2 a C4 en la que, opcionalmente, uno, dos o tres carbonos del anillo pueden reemplazarse por -C(O)-o -N(H)-y R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR24 , C(O)R24 , -C(O)OR24 , -C(O)N(R24)(R25), -SR24 , -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), C(=NOR24)R25 , -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25 , -CH2N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25 , -CH2 -N(R24)C(O)OR25 , -S(O)R24 y -S(O)2R24; y en la que cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R23 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24 , C(O)OR24 , -alquil-C(O)OR24 , -C(O)N(R24)(R25), -SR24 , -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), C(=NOR24)R25 , -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25 , -CH2N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25 , -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(O)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, R27-alquilo, R27-cicloalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilo y R27 heteroarilalquilo;

R27

es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R28 , -C(O)OH, -C(O)OR28 , C(O)NHR29 , -C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)(heteroarilo), -SR28 , S(O)2R29 , -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2,

NHS(O)2R29 , -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y R29 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 con las siguientes fórmulas:

**(Ver fórmula)**

5 3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es H o alquilo. R3

10 5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es alquilo.

15 7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R5 es hidrógeno.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar es arileno o heteroarileno.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que W es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, 20 P(O)(OR15)-o -C=(NR5)-.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar es fenileno,

**(Ver fórmula)**

11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R14 es arilo, heteroarilo, alquilo, 5 cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es arilo sustituido con arilo, arilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con arilo o heteroarilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo, cicloalquilo sustituido con heteroarilo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo o cicloalquilalquilo sustituido con heteroarilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es

**(Ver fórmula)**

15 14. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es alquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R4 es alquilo;

R5 es hidrógeno; Ar es arileno o heteroarileno; y en el que W es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -O-, -P(O)(OR15)-o -C=(NR5)-.

15. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que Ar es fenileno,

**(Ver fórmula)**

16. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R14 es arilo, heteroarilo, alquilo, 10 cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R3 es arilo sustituido con arilo, arilo sustituido con heteroarilo, heteroarilo sustituido con arilo o heteroarilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo, cicloalquilo sustituido con heteroarilo, alquilo sustituido con arilo, alquilo sustituido con heteroarilo, cicloalquilo sustituido con arilo o cicloalquilalquilo sustituido con heteroarilo.

18. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que R3 es

19. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la aspartil proteasa.

22. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, o para inhibir el Virus de la Inmunodeficiencia Humano, plasmepsinas,

catepsina D y enzimas de protozoos.

23. El uso de la reivindicación 22 en el que se trata una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

24. El uso de la reivindicación 23 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un inhibidor de colinesterasa o un agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2 en un vehículo farmacéuticamente eficaz.

26. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de colinesterasa.

27. El procedimiento de la reivindicación 26 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer'.

28. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, comprendiendo el tratamiento administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

29. El uso de la reivindicación 28 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

30. El uso de la reivindicación 28 en el que dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

31. El uso de la reivindicación 28 en el que dicho agente antiinflamatorio no esteroideo es ibuprofeno, relafeno o naproxeno.

32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

33. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento

para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en un inhibidor de colinesterasa, agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2, inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente antiinflamatorio no esteroideo.

34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 19 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

35. El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para inhibir la aspartil proteasa en un paciente.

36. El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, o inhibir el Virus de la Inmunodeficiencia Humano, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos.

37. El uso de la reivindicación 36 en el que se trata una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

38. El uso de la reivindicación 37 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

39. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 19, y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2 en un vehículo farmacéuticamente eficaz.

40. El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de colinesterasa.

41. El uso de la reivindicación 40 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

42. El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento junto con un inhibidor de gamma secretasa, un

inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

43. El uso de la reivindicación 42 en el que se trata la Enfermedad de Alzheimer.

5 44. El uso de la reivindicación 42 en el que dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

45. El uso de la reivindicación 42 en el que dicho agente antiinflamatorio no esteroideo es ibuprofeno, relafeno o naproxeno.

46. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 19, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroideo.

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47. El uso de un compuesto de la reivindicación 19 para la fabricación para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, en el que el tratamiento comprende administrar a un paciente dicho medicamento en combinación con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en un inhibidor de colinesterasa, un agonista muscarínico de m1 o antagonista de m2, inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente antiinflamatorio no esteroideo.