DERIVADOS DE PIRROLIDINA N-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA DIPEPTIL PEPTIDASA IV.

Compuestos de fórmula (I) **Fórmula** en donde R1 es H o CN, R2 es -C(R3,

R4)-(CH2)n-R5 o -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, bencilo, hidroxibencilo o indolilmetileno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7, o R3 y R4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto al átomo de carbono al que están unidos y -R3-R4- es -(CH2)2-5-, R5 es heteroarilo de 5 miembros, heterociclilo bi- o tricíclico, o aminofenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, trifluoroacetilo, tiofenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo monocíclico, dicho fenilo, heteroarilo o heterociclilo monocíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, benciloxilo, halógeno, CF3, CF3-O, CN y NH-CO-alquilo C1-7, R6 es a) piridinilo o pirimidinilo, el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, o b) heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo bi- o tricíclico, dicho heteroarilo de 5 miembros o bi- o heterociclilo tricíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C7, carbonilo, arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, y dicho grupo carbonilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, arilo, o heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, X es C(R8, R9) o S, R8 y R9 independientemente el uno del otro son H o alquilo C1-7, n es 0, 1 o 2, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

40

45

50

55

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolidina, su elaboración y su uso como medicamentos.

En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es H o CN,

R2 es -C(R3,R4)-(CH2)n-R5 o -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, R3 es hidrógeno, alquilo inferior, bencilo, hidroxibencilo o indolilmetileno, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, o

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

N

**(Ver fórmula)**

R1

H O (I) R3 y R4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto al átomo de carbono al que están unidos y -R3-R4- es

(CH2)2-5-, R5 es un heteroarilo de 5-miembros, heterociclilo bi- o tricíclico, o aminofenilo; opcionalmente R6 es a) piridinilo o pirimidinilo, el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente

seleccionados del grupo consistente en arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse

opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en

alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, y CF3,

o b) heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo bi- o tricíclico, dicho heteroarilo de 5 miembros o bi- o heterociclilo tricíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, carbonilo, arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, y CF3, y dicho grupo carbonilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, CF3, arilo, o heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, y CF3,

X es C(R8, R9) o S, R8 y R9 independientemente el uno del otro son H o alquilo inferior, n es 0, 1 o 2, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El enzima dipeptidil peptidasa IV (EC,3,4,14,5, abreviado en adelante como DPP-IV) está involucrado en la regulación de la actividad de muchas hormonas. En particular DPP-IV degrada eficientemente y rápidamente el péptido similar al glucagón (GLP-1), que es uno de los estimulantes más potentes en la producción y secreción de insulina. Inhibiendo DPP-IV se potencia el efecto de GLP-1 endógeno, y conduce a mayores concentraciones de insulina en plasma. En pacientes que sufren de disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, altas concentraciones en plasma de insulina pueden moderar la peligrosa hiperglicemia y reduce por tanto el riesgo de daño tisular. Consecuentemente, los inhibidores de DPP-IV se han sugerido como fármacos candidatos para el tratamiento de disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (pej. Vilhauer, WO98/19998). Otros casos relacionados pueden encontrarse en WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 y US6011155.

Hemos encontrado nuevos inhibidores de DPP-IV que disminuyen muy eficientemente la glucosa en plasma. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de diabetes, particularmente diabetes mellitus no-insulino dependiente, y/o disminución de la tolerancia a la glucosa, así como otras enfermedades en donde la amplificación de la acción de un péptido normalmente inactivado por DPP-IV proporciona un beneficio terapéutico. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en el tratamiento y/o prevención de enfermedades intestinales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome metabólico. Inesperadamente, los compuestos de la presente invención presentan mejores propiedades terapéuticas y farmacológicas comparadas con otros inhibidores de DPP IV conocidos en el campo, tales como pej. en contexto con farmacocinética y biodisponibilidad.

A menos que se indique los contrario, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos utilizados para describir la invención hasta aquí.

En esta especificación el término “inferior” se usa para definir un grupo consistente en uno a siete, preferiblemente en uno a cuatro átomos de carbono. El término “halógeno“ se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente a flúor y cloro.

El término “alquilo”, sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alifático saturado de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono. Grupos alquilo pueden sustituirse opcionalmente pej. con halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, NH2, N(H, alquilo inferior) y/o N(alquilo inferior)2. Grupos alquilo sin sustituir son preferidos.

El término “alquilo inferior”, sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a una cadena monovalente lineal o ramificada de un radical alquilo de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado mediante radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sbutilo, t-butilo y similares. Un grupo alquilo inferior puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se ha descrito antes en relación con el término "alquilo". Son preferidos grupos de alquilo inferior sin sustituir.

El término “alcoxilo“ se refiere a el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere a el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son pej. metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo. Grupos alcoxilo y alcoxilo inferior pueden opcionalmente tener un patrón de sustitución como se ha descrito antes con el término "alquilo". Son preferidos grupos de alcoxilo y alcoxilo sin sustituir.

El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferiblemente el grupo fenilo, que puede ser opcionalmente mono- o multi-sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, CF3, hidroxilo, NO2, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, fenilo, bencilo, fenoxilo, y/o benciloxilo. Son sustituyentes preferidos alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, y/o CF3.

El término "heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de 5- o 6-miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tal como furilo, pirrolilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o imidazolilo. Un grupo heteroarilo puede opcionalmente tener un patrón de sustitución como se ha descrito antes en relación con el término "arilo”.

El término “heteroarilo de 5 miembros” se refiere a un anillo aromático de 5 miembros que puede comprender 1 a 4 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tal como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo así como 1,3,4- y 1,2,4-oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo. Grupos preferidos heteroarilo de 5 miembros son oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,3,4- y 1,2,4-oxadiazolilo y tiazolilo. Un grupo heteroarilo de 5 miembros puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, CF3, trifluoroacetilo, arilo, heteroarilo, y carbonilo, dicho grupo carbonilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CN, CF3, arilo, o heteroarilo.

El término “heterociclilo monocíclico” se refiere a heterociclos monocíclicos no aromáticos con anillos de 5 o 6 miembros, que comprende 1, 2 o 3 hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos adecuados son piperidinilo y morfolinilo. Un heterociclilo monocíclico puede estar sustituido... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

O (I) en donde 5 R1 es H o CN, R2 es -C(R3,R4)-(CH2)n-R5 o -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, bencilo, hidroxibencilo o indolilmetileno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7, o R3 y R4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto al átomo de carbono al que están unidos y -R3-R4-10 es -(CH2)2-5-, R5 es heteroarilo de 5 miembros, heterociclilo bi- o tricíclico, o aminofenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, trifluoroacetilo, tiofenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo monocíclico, dicho fenilo, heteroarilo o heterociclilo monocíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes 15 independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, benciloxilo, halógeno, CF3, CF3-O, CN y NH-CO-alquilo C1-7, R6 es a) piridinilo o pirimidinilo, el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en 20 alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3,

o b) heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo bi- o tricíclico, dicho heteroarilo de 5 miembros o bi- o heterociclilo tricíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C7, carbonilo, arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados

25 del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, y dicho grupo carbonilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, arilo, o heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3,

X es C(R8, R9) o S,

30 R8 y R9 independientemente el uno del otro son H o alquilo C1-7, n es 0, 1 o 2, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

35 R1 es H o CN, R2 es -C(R3,R4)-CH2-R5 o -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, bencilo, hidroxibencilo o indolilmetileno, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, o R3 y R4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto al átomo de carbono al que están unidos y -R3-R4-

40 es -(CH2)2-5-,

R5 es heteroarilo de 5 miembros, heterociclilo bi- o tricíclico, o aminofenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, trifluoroacetilo, tiofenilo, y fenilo que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7,

45 benciloxilo, halógeno, CF3, y CN,

R6 es a) piridinilo o pirimidinilo, el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3,

50 o b) heteroarilo de 5 miembros, que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, carbonilo, arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, y dicho grupo carbonilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN,

55 CF3, arilo, o heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3,

es C(R8,R9) o S, R8 y R9 independientemente el uno del otro son H o alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R1 es CN.

4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es -CH2-.

5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es -C(R3,R4)-(CH2)n-R5 y R5 es heteroarilo de 5 miembros, heterociclilo bi- o tricíclico, o aminofenilo; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, trifluoroacetilo, tiofenilo, fenilo, heteroarilo y monocíclico heterociclilo, dicho fenilo, heteroarilo o heterociclilo monocíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, benciloxilo, halógeno, CF3, CF3-O, CN y NH-CO-alquilo C1-7, y R3, R4 y n son como se ha definido en la reivindicación 1.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R5 es oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo, aza-indolilo, indolinilo, aminofenilo, o carbazolilo; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, trifluoroacetilo, tiofenilo, pirazinilo, piridinilo, morfolinilo, piperidinilo, y fenilo, dicho piridinilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7 halógeno y CF3, y dicho fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, benciloxilo, halógeno, CF3, CF3-O, CN y NH-CO-alquilo C1-7 y R3 y R4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo C1-7, o R3 y R4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto al átomo de carbono al que están unidos y -R3-R4- es -(CH2)2-5-.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R5 se selecciona del grupo consistente en 5-Metoxi-2-metil-indol-1-ilo, 5-ciano-indol-1-ilo, 2-metil-indol-1-ilo, 2,3-Dimetil-indol-1-ilo, 3-metil-indol-1-ilo, 5Brom-indol-1-ilo, 5-Brom-2,3-dihidro-indol-1-ilo, 7-aza-indol-1-ilo, 2-aza-indol-1-ilo, 5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-ilo, 5-ciano-2-metil-indol-1-ilo, 2-fenil-indol-1-ilo, Carbazol-9-ilo, 6-Brom-indol-1-ilo, 7-metil-indol-1-ilo, 7-Brom-indol1-ilo, 4-Clor-indol-1-ilo, 5,6-Dimetoxi-indol-1-ilo, 5,6-Dimetoxi-3-trifluoroacetil-indol-1-ilo, 6-(4-Metoxi-fenil)-2,3dihidro-indol-1-ilo, 4-N,N-dimetilamino-fenilo, 3-N,N-dimetilamino-fenilo, 5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilo, 2-(4-Fluorofenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(4-Benciloxilo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(2-Etoxi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 5-Metil-2-fenil-tiazol-4-ilo, 2-(3-Metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(3,5Dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(3-Metil-fenil)-5-metil-tiazol-4ilo, 2-(2-Etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-ilo, 5-Metil-2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-tiazol-4-ilo, 5-Metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-tiazol-4-ilo, 2-(3-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-(2-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 2-fenil-oxazol-4ilo, 2-fenil-tiazol-4-ilo, 2-morfolin-4-il-tiazol-4-ilo, 2-piperidin-1-il-tiazol-4-ilo, 5-metil-3-fenil-pirazol-1-ilo, 5-metil-3(3-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-pirazol-1-ilo, 5-Etil-3-fenil-pirazol-1-ilo, 5metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-ilo, 3-metil-5-piridin-3-il-pirazol-1-ilo, 3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-ilo, 3-(3,4Dicloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-ilo, 3-fenil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 5-Isopropil-3-fenil-pirazol-1-ilo, 5-metil-3tiofen-2-il-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-pirazol-1-ilo, 5-Ciclopropil3-fenil-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-ilo, 3-(5-Cloro-piridin-3-il)-5-metil-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-piridin2-il-pirazol-1-ilo, 3-piridin-3-il-5-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 3-piridin-3-il-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-piridin-3-il[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-piridin-3-il-5-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 5-metil-3-pirazin-2-il-[1,2,4]triazol-1-ilo, 2-metilbenzoimidazol-1-ilo, 2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo, 4-fenil-imidazol-1-ilo, 4-piridin-2-il-imidazol-1-ilo, 4-piridin3-il-imidazol-1-ilo, 3-fenil-pirazol-1-ilo, 3-(4-Metoxi-fenil)-pirazol-1-ilo, 3-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4] triazol-1-ilo, 5metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 2-Fenil-1H-imidazol-4-ilo, 5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilo, 5-Metil-2-piridin-4-il1H-imidazol-4-ilo, 5-Metil-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-ilo, 5-Metil-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3-Fluoro-4metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-2-m-tolil-1Himidazol-4-ilo, 5-metil-2-(3-clorofenil)-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-Dimetil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3-Metoxi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3-Etoxi-fenil)-5-metil1H-imidazol-4-ilo, 2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-ilo, 2-(4-Clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-2-p-tolil-1H-imidazol-4-ilo, 2-(3-Cloro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4ilo, y 2-(3-acetamidofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ilo, y R3 y R4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o metilo o R3 y R4 están unidos el uno al otro para formar un anillo junto al átomo de carbono al que están unidos y -R3-R4- es -(CH2)2-5-.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R5 se selecciona del grupo consistente en 5-Metoxi-2metil-indol-1-ilo, 2-metil-indol-1-ilo, 2,3-Dimetil-indol-1-ilo, 5-ciano-2-metil-indol-1-ilo, 2-(4-Fluoro-fenil)-5-metiloxazol-4-ilo, 2-(4-Benciloxilo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo, 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilo, 5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1

ilo, 5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-ilo, 3-piridin-3-il-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4] triazol-1-ilo, 2-metil-4piridin-3-il-imidazol-1-ilo, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ilo, y 5-ciano-indol-1-ilo, y R3 y R4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o metilo.

9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es -C(R3,R4)-CH2-NH-R6 y R6 es

a) piridinilo o pirimidinilo, el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, yCF3, o b) heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo bi- o tricíclico, dicho heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo bi-o tricíclico puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, carbonilo, arilo y heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, y dicho grupo carbonilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, CF3, arilo, o heteroarilo, dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, y R3 y R4 son como se ha definido en la reivindicación 1.

10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R6 es

a) piridinilo o pirimidinilo, el cual está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en piridinilo, oxadiazolilo, y fenilo, dicho oxadiazolilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7, y dicho fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, CN, y CF3, o b) tiazolilo o oxadiazolilo, que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-7, fenilo, benzoilo, fenil-isoxazolilo y piridilo, dicho piridilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7 o halógeno, y dicho fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alcoxilo C1-7, halógeno, CN, y CF3, c) 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo o 1H-benzoimidazolilo, dicho 1H-benzoimidazolilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-7, y dicho 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinilo puede sustituirse opcionalmente con alquil-carbonilo C1-7 o alcoxi carbonilo C1-7, y R3 y R4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo C1-7.

11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R6 se selecciona del grupo consistente en 5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(4-Ciano-fenil)piridin-2-ilo, 5-Fenil-piridin-2-ilo, 6-Fenil-piridin-2-ilo, 5-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilo, 3-(5-Metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilo, 4,5-Dimetil-tiazol-2-ilo, 4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-2ilo, 4-(3-Fenil-isoxazol-5-il)-tiazol-2-ilo, 5-fenil-piridin-2-ilo, 5-(3-Ciano-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(3-trifluorometil-fenil)piridin-2-ilo, 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(2-trifluoro-metil-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-piridin-2-ilo, [3,3']Bipiridinil-6-ilo, 5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(4Ciano-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(3-Ciano-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2ilo, 6-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilo, 6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin2-ilo, 6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilo, [2,3']Bipiridinil-6-ilo, 6-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 6-m-tolil-piridin2-ilo, 5-fenil-pirimidin-2-ilo, 5-(3-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilo, 5-(3-Ciano-fenil)-pirimidin-2-ilo, 5-(4-Ciano-fenil)pirimidin-2-ilo, 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-(2-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-Fenil-tiazol-2-ilo, 4-(3-Metoxifenil)-tiazol-2-ilo, 8H-Indeno[1,2-d]tiazol-2-ilo, 5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilo, 4,5-Difenil-tiazol-2-ilo, 4-Benzoil-tiazol-2ilo, 4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-(4-Trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-Piridin-2-il-tiazol-2-ilo, 4-Piridin-4-il-tiazol2-ilo, 5-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-(4-Ciano-fenil)-5-metil-tiazol-2-ilo, 4-Piridin-3-il-tiazol-2-ilo, 4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ilo, 6-acetil-4,5,6,7tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ilo, Benzotiazol-2-ilo, Benzooxazol-2-ilo, 1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilo, 5-fenil[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-[1,2,4] oxadiazol-5-ilo, 3-piridin-2-il[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-(2-Cloropiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-(3,5-Dicloro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-ilo, y R3 y R4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o metilo.

12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R6 se selecciona del grupo consistente en 5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilo, 5-(4-Ciano-fenil)piridin-2-ilo, 5-Fenil-piridin-2-ilo, 5-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilo, 4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilo, 4-(3Fenil-isoxazol-5-il)-tiazol-2-ilo, 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ilo, Benzotiazol-2-ilo, 5-fenil

[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-piridin-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-ilo, 3-piridin-4-il[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, y R3 y R4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o metilo.

5 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado del grupo consistente en

(2S)-1-({2-[5-(5-Metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[(1S)-2-(5-ciano-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,

10 (2S)-1-[((2R/S)-6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-({2-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-({2-[5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, y (2S)-1-({2-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15

14. A compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado del grupo consistente en

(2S)-1-({2-[5-(3-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[(1S)-2-(5-Metoxi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,

20 (2S)-1-({2-[5-(4-Ciano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-({2-[5-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-({2-[4-(3-Fenil-isoxazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-({2-[5-(4-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo,

25 (2S)-1-({2-[2-(4-Benciloxilo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-Dimetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-({2-[5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, y (2S)-1-{[(1S)-2-(5-ciano-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

30

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado del grupo consistente en

(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,

35 (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,

40 (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2carbonitrilo, (2S)-1-{[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo,

45 (2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, y (2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirrolidina-2carbonitrilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

50

16. Un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

con un compuesto R2-NH2, en donde R1, R2 y X son como se ha definido en la reivindicación 1 e Y es un grupo saliente, para proporcionar dicho compuesto de fórmula (I), y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula

(I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

17. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 5

18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar como sustancias terapéuticas activas.

19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar como sustancias terapéuticas 10 activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV.

20. Los de compuestos de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no-insulino dependiente, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico.

15

21. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con DPP IV.

22. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de

20 medicamentos para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes mellitus no-insulino-dependiente, disminución de la tolerancia a la glucosa, enfermedad intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico.