COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA REPLICACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS.
Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/040049.
Solicitante: Intermune, Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3280 Bayshore Boulevard Brisbane, CA 94005.
Inventor/es: BLATT, LAWRENCE M., BEIGELMAN, LEONID, SEIWERT,Scott D, ANDREWS,Steven, HAAS,Julia.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 10 de Octubre de 2006.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2356776_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones y a procedimientos para su síntesis. Además, la invención se refiere a compuestos y composiciones para su uso como medicamento, más particularmente para su uso en el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC). Por consiguiente, la invención también se refiere al uso de compuestos y composiciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC).
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la infección transmitida por la sangre crónica más común en los Estados Unidos. Aunque el número de nuevas infecciones ha disminuido, la carga de la infección crónica es sustancial, con estimaciones del Centro para el Control de Enfermedades de 3,9 millones (1,8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica es la décima causa importante de muerte entre los adultos en los Estados Unidos, y representa aproximadamente 25.000 muertes al año, o aproximadamente el 1% de todas las muertes. Estudios indican que el 40% de las enfermedades hepáticas crónicas están relacionadas con el VHC, dando como resultado 8.000-10.000 muertes estimadas cada año. La enfermedad hepática en fase terminal asociada a VHC es la indicación más frecuente para trasplante de hígado entre los adultos.
La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente a lo largo de la última década, observándose mejoras significativas en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con terapia de combinación usando IFN-α pegilado más ribavirina, la terapia fracasa en del 40% al 50% de los pacientes, es decir, no responden al tratamiento o recaen. Estos pacientes actualmente no tienen ninguna alternativa terapéutica eficaz. En particular, pacientes que tienen cirrosis o fibrosis avanzada en biopsia hepática tienen un riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, incluyendo ascitis, ictericia, hemorragia por varices, encefalopatía e insuficiencia hepática progresiva, así como un riesgo notablemente aumentado de carcinoma hepatoce- lular.
La alta prevalencia de la infección por VHC crónica tiene importantes implicaciones de salud pública para la futura carga de la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Datos provenientes de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indican que se produjo un gran aumento en la tasa de nuevas infecciones por VHC desde finales de la década de 1960 hasta inicios de la década de 1980, particularmente entre personas entre 20 y 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección por VHC de larga duración de 20 años o más larga podría más que cuadruplicarse desde 1990 a 2015, de 750.000 a más de 3 millones. El aumento proporcional en personas infectadas durante 30 ó 40 años sería incluso mayor. Puesto que el riesgo de enfermedad hepática crónica relacionada con VHC está relacionado con la duración de la infección, aumentando progresivamente el riesgo de cirrosis para personas infectadas durante más de 20 años, esto dará como resultado un aumento sustancial de morbilidad y mortalidad relacionada con la cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 1965- 1985.
VHC es un virus de ARN de cadena positiva con envuelta de la familia Flaviviridae. El genoma de ARN de VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica para una única poliproteína grande de aproximadamente 3.000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas virales y celulares para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera proteasa viral escinde en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (denominada en el presente documento "proteasa NS3"). La proteasa NS3 media todos los acontecimientos de escisión posteriores en sitios en el sentido de 3' en relación con la posición de NS3 en la poliproteína (esto es, sitios ubicados entre el extremo C-terminal de NS3 y el extremo C-terminal de la poliproteína). La proteasa NS3 presenta actividad tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B restantes. Se cree que la proteína NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4 es necesaria para los acontecimientos de procesamiento mediados por NS3 y mejora la eficacia proteolítica en todos los sitios reconocidos por NS3. La proteasa NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN implicada en la replicación del ARN de VHC.
Bibliografía
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Reivindicaciones:
1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2. Composición farmacéutica, que comprende:
un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o composición según la reivindicación 2, para su uso en la modulación de la actividad de un virus de la hepatitis C.
4. Compuesto o composición según la reivindicación 3, para su uso en la modulación de la proteasa NS3.
5. Compuesto o composición según la reivindicación 4, para su uso en la inhibición de la proteasa NS3.
6. Compuesto o composición según la reivindicación 3, para su uso en la modulación de la helicasa NS3.
7. Compuesto o composición según la reivindicación 6, para su uso en la inhibición de la helicasa NS3.
8. Compuesto o composición según la reivindicación 3, para su uso en la modulación tanto de la proteasa NS3 como de la helicasa NS3.
9. Compuesto o composición según la reivindicación 8, para su uso en la inhibición tanto de la proteasa NS3 como de la helicasa NS3.
10. Compuesto según la reivindicación 1 o composición según la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de la hepatitis C.
11. Compuesto o composición según la reivindicación 10, para su uso en la inhibición tanto de la proteasa NS3 como de la helicasa NS3.
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