REDUCCIÓN DE MAREOS, UN EFECTO SECUNDARIO ASOCIADO CON LA TERAPIA DE PIRFENIDONA.

Pirfenidona, incluyendo sales de la misma, para uso en la reducción de mareosen un paciente que recibe terapia de pirfenidona,

donde la pirfenidona o sal espara administración con alimentos, donde la administración comprendeproporcionar al sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde una o másformas de dosificación unitaria son administradas al sujeto tres veces por día.

SOLICITUDES RELACIONADAS 0001 Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/741, 976, presentada el 2 de Diciembre de 2005, incorporada en este documento mediante referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN Campo de la Invención 0002 La invención se refiere a usos y composiciones para reducir efectos adversos asociados con la terapia de pirfenidona (5-metbil-1-fenil-2- (1 H) -piridona) . Descripción de la técnica Relacionada 0003 Pirfenidona es una pequeña molécula de arrastre cuyo nombre quimico es 5metil-1-fenil-2- (1 H) -piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185.23 daltons. Sus elementos químicos están expresados como C12H11 NO, y su estructura y síntesis son conocidas. La pirfenidona es fabricada comercialmente y está siendo evaluada clínicamente como un medicamento de amplio espectro antifibrótico. La pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas a través de; disminución de la expresión de TGF-D, disminución de la expresión de TNF-D, disminución de la expresión de PDGF, y disminución de la expresión de colágeno. Varias Solicitudes de Investigación de Nuevos Medicamentos (INDs) de pirferidona están actualmente solicitadas de la U.S. Food and Drug Administration. Investigaciones de fase 11 en humanos están en curso o han sido recientemente completadas para la fibrosis pulmonar, glomeruloesclerosis renal, y cirrosis hepática. Hubo otros estudios de humanos en fase 11 que usaron pirferidona para el tratamiento de la hipertrofia benigna de la próstata, cicatrices hipertróficas (queloides) , y la artritis reumatoide. 0004 La pirfenidona esta siendo investigadao para beneficios terapéuticos en pacientes que sufren de afecciones de fibrosis tales como la fibrosis pulmonar asociada al Síndrome Hermansky-Pudlak (HPS) y la fibrosis pulmonar idiopática (TPF) . La pirfenidona esta también siendo investigada para una capacidad farmacológica para prevenir o eliminar el tejido cicatricial excesivo encontrado en fibrosis asociadas con tejidos lesionados incluyendo la de los pulmones, la piel, las articulaciones, los riñones, glándulas de la próstata, e hígados. Investigaciones clínicas y basicas publicadas y no publicadas sugieren que la pirfenidona puede con seguridad disminuir o inhibir el agrandamiento progresivo de lesiones fibróticas, y previene la formación de nuevas lesiones fibróticas después de lesiones de tejidos. 0005 Se entiende que un mecanismo por el cual la pirfenidona ejerce sus efectos terapéuticos modula las acciones de la citocina. La pirfenidona es un inhibidor potente de citocinas fibrogénicas y TNF-n. Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosíntesis o liberación excesiva de varias citocinas fibrogénicas tales como TGF-0 1, bFGF, PDGF, Y EGF. Zhang S et aL, Australian and New England J Ophtalmology 26:S74-S76 (1998) . Informes experimentales también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y la liberación de cantidades excesivas de TNF-D de macrófagos y otras células. Cain et aL, Int'l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998) . 0006 Como un fármaco de investigación, la pirfenidona se proporciona en comprimidos y cápsulas principalmente para administración oral. Varias formulaciones han sido probadas y adoptadas en ensayos clínicos y otras investigaciones y experimentos. Las reacciones o efectos adversos más comunes asociados con la terapia de pirfenidona incluyen malestar gastrointestinal, náuseas, fatiga, somnolencia, mareos, jaqueca, y erupción por fotosensibilidad. Muchos de estos efectos pueden interferir con las actividades diarias y la calidad de vida. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis. Las reacciones adversas asociadas con la terapia de pirfenidona se ven agravadas cuando la pirfenidona es administrada a estas dosis más altas. 0007 Actualmente, los efectos adversos después de la administración de pirfenidona se ven atenuados por la reducción o discontinuación de dosis de pirfenidona. En un estudio reciente, para efectos adversos calificados de Grado 2 o peor, la dosis se redujo de manera gradual: de 9 comprimidos por día a 6 comprimidos por día y 6 comprimidos por día a 3 comprimidos por día. Azuma, A. et aL , Am J Respir Crit Care Med 171:1040-47 (2005) . Si, despues de un periodo de 14 días de observación con dosis reducida, el efecto adverso persistía o aumentaba, la dosis se redujo en un paso más -de 6 comprimidos por día a 3 comprimidos por día. Si el efecto adverso persistió

o aumentó a pesar de la reducción de la dosis a 3 comprimidos por día, la medicación del estudio se suspendió. 0008 Persiste una necesidad clínica insatisfecha para un método para la administración de altas dosis de pirfenidona a un paciente de tal forma que elimine o minimice efectos adversos, tales como náusea, vómitos, malestar gastrointestinal, modorra, mareos, jaqueca, somnolencia, y otros potencialmente peligrosos efectos secundarios que pueden ocurrir con la terapia de pirfenidona. 0009 La invención desvelada en este documento esta basada en el hallazgo inesperado de que la administración de pirfenidona en o alrededor del tiempo de consumición de alimentos disminuye los efectos adversos asociados con la forma de dosificación oral en humanos. 0010 En una realización, la invención proporciona pirfenidona, incluyendo sales de la misma, para su uso en la reducción de mareos en un paciente que recibe terapia de pirfenidona, donde pirfenidona o la sal es para ser administrada con alimentos, donde la administración comprende proporcionar a un sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde uno o más formas de dosificación unitaria se administran al sujeto tres veces por día. 0011 Se describe pirfenidona para su uso en la reducción del riesgo de somnolencia en un paciente que recibe terapia de pirfenidona donde pirfenidona está en forma de una composición farmacéutica. El uso comprende, por ejemplo, la administración de una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona a un paciente con los alimentos. 0012 Se describe pirfenidona para su uso en la reducción de la probabilidad de náuseas en un paciente que recibe la terapia de pirfenidona donde pirfenidona tiene la forma de una composición farmacéutica. El uso comprende, por ejemplo, la administración de una cantidad terapéutica mente eficaz de pirfenidona a un paciente con los alimentos. 0013 Se desvela pirfenidona para uso en la reducción de probabilidad de jaquecas en un paciente que recibe terapia de pirfenidona donde pirfenidona tiene la forma de una composición farmacéutica. El uso comprende, por ejemplo, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con los alimentos. 0014 En una realización, la administración comprende proporcionar una o más cápsulas que comprenden alrededor de 267 mg de pirfenidona una o más veces por día al paciente. 0015 En una realización, la administración comprende proporcionar alrededor de 2403 mg/día de pirfenidona a un paciente. 0016 En algunas realizaciones, el alimento es un alimento sólido con un contenido suficiente de calorías y grasas que no es disuelto y absorbido rápidamente en el estómago. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el alimento es una comida, por ejemplo, desayuno, almuerzo o cena. 0017 En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona es administrada al paciente entre aproximadamente 1 hora a unas 2 horas después de una comida. En algunas realizaciones, la pirfenidona es administrada a un paciente dentro de unos 30 minutos, unos 15 minutos de consumida la comida. 0018 En algunas realizaciones, los usos descritos en este documento comprenden además la proporción de información a médicos prescriptores y pacientes que reciben la terapia de pirfenidona útil para disminuir los efectos adversos cuando se toma la pirfenidona. En realizaciones preferidas, los usos además comprenden aconsejar a un paciente que tome la pirfenidona con los alimentos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además aconsejar a un paciente que tome la pirfenidona con los alimentos para evitar y/o minimizar efectos adversos asociados con la terapia de pirfenidona. 0019 En algunas realizaciones, los usos incluyen proporcionar la composición a un paciente en un recipiente asociado con una etiqueta impresa advirtiendo que la administración con alimentos resulta en una reducción en la probabilidad de efectos adversos. En algunas realizaciones, los usos incluyen proporcionar la composición farmacéutica a un paciente en un recipiente asociado con un etiqueta impresa advirtiendo al paciente que la composición farmacéutica es para ser administrada entre aproximadamente 1 hora antes el consumo de alimentos a unas 2 horas después del consumo de alimentos. En algunas realizaciones, los... [Seguir leyendo]

1. Pirfenidona, incluyendo sales de la misma, para uso en la reducción de mareos en un paciente que recibe terapia de pirfenidona, donde la pirfenidona o sal es para administración con alimentos, donde la administración comprende proporcionar al sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde una o más formas de dosificación unitaria son administradas al sujeto tres veces por día.

2. El uso de pirfenidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para la reducción de mareos en un paciente que recibe terapia de pirfenidona, donde el medicamento es para ser administrado con alimentos, donde la administración comprende proporcionar al sujeto 2400 o 2403 mg/día de pirfenidona donde uno o más formas de dosificación unitaria son administradas al sujeto tres veces por día.

3. La pirfenidona, sal o uso de la reivindicación 1 o 2, donde la forma de dosificación unitaria es una pastilla, cápsula o comprimido.

4. La pirfenidona, salo uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la forma de dosificación unitaria comprende 267 mg de pirfenidona.

5. La pirfenidona, salo uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde tres formas de dosificación unitarias son administradas tres veces por día.

6. La pirfenidona, sal o uso de cualquier reivindicación precedente, donde la pirfenidona, salo medicamento es para administración entre 30 minutos antes y 2 horas después de consumir alimento.

7. La pirfenidona, sal o uso de cualquier reivindicación precedente, donde la pirfenidona, salo medicamento es para administración al mismo tiempo en que se consumen alimentos.

8. La pirfenidona, sal o uso de cualquier reivindicación precedente, donde la pirfenidona, salo medicamento es para administración con una comida.