Método para proporcionar una terapia de pirfenidona a un paciente.

Pirfenidona, en un régimen de escalada de dosis inicial, para uso en tratar fibrosis pulmonar idiopática (IPF),

endonde la pirfenidona es para:

administrar a un paciente una primera dosificación diaria oral de 801 mg en una cápsula comprendiendo267 mg de pirfenidona tres veces al dia durante los días uno a siete de un régimen de escalada de dosis ;

administrar al paciente una segunda dosificación oral diaria de 1602 mg en dos cápsulas comprendiendo267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días ocho a catorce del régimen de escalada de dosis ;

y

administrar al paciente una tercera dosificación oral diaria de 2403 mg en tres cápsulas comprendiendo 267mg de pirfenidona tres veces al dia durante al menos el día quince del régimen de escalada de dosis ; y

donde dichas dosificaciones son para tomarse con alimentos.

Campo de la invención [0001] La invención se refiere a metódos para disminuir los sucesos adversos asociados con la terapia de pirfenidona (5-metil-1- fenil-2- (1H) -piridona) .

Descripción del Campo Relacionado [0002] La pirfenidona es una molécula pequeña de medicamento cuyo nombre químico es 5-metil-1- fenil-2- (1H) piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185.23 Daltons. Sus elementos químicos están expresados como C12H11NO, y su estructura y sintésis son conocidos. La pirfenidona es fabricada comercialmente y es evaluada clinicamente como un medicamento antifibrótico de amplio espectro. Diversas Solicitudes de Nuevos Medicamentos de investigación de pirfenidona (INDs) están actualmente presentadas en la U.S. Food and Drug Administration. Investigaciones de Fase II humana para fibrosis pulmonar, glomerulosclerosis renal, y cirrosis hepática están en curso o han sido recientemente finalizadas. Ha habido otros estudios de Fase II que emplearon pirfenidona para tratar hipertrofia benigna de próstata, cicatricación hipertrófica (queloides) , y artritis reumatoide.

La pirfenidona esta siendo investigada para beneficios terapéuticos a pacientes que padecen de afecciones de fibrosis tales como fibrosis pulmonar y fibrosis pulmonar idiopática (IPF) asociadas con el Síndrome Hermansky-Pudlak (BPS) . La pirfenidona está también siendo investigada en cuanto a una capacidad farmacológica para evitar

o eliminar tejido excesivo de cicatriz hallado en fibrosis asociada con tejidos lesionados incluyento los de pulmones, piel, articulaciones, riñones, glándulas prostáticas, e hígados. La investigación básica y clinica publicada y no publicada sugiere que la pirfenidona puede ralentizar o inhibir de forma segura la ampliación progresiva de lesiones fibróticas, y evitar la formación de nuevas lesiones fibróticas después de lesiones de tejido.

Se entiende que un mecanismo por el cual la pirfenidona ejerce sus efectos terapéuticos es modulando las acciones de la citoquina. La pirfenidona es un inhibidor potente de citoquinas fibrogénicas y TNF-a. EsBá bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosíntesis o liberación excesiva de diversas citoquinas fibrogénicas tales como TGF-º1, bFGF, PDGF, Y EGF. Zhang S et al., Australian and New England J Ophthalmology 26:S74-S76 (1998) . Informes experimentales también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y liberación de cantidades excesivas de TNF-a de los macrófagos y otras células. Cain et al., Int’l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998) .

Como un medicamento de investigación, la pirfenidona se proporciona en forma de comprimidos y cápsulas principalmente para administración oral. Diversas fórmulas han sido probadas y adoptadas en ensayos clínicos y otras investigaciones y experimentos. Las reacciones o circunstancias adversas más comunes asociadas con la terapia de pirfenidona incluyen malestar gastrointestinal, náuseas, fatiga, somnolencia, vértigo, dolor de cabeza, y erupciones por fotosensibilidad. Mucho de estos efectos pueden interferir con las actividades diarias y la calidad de vida. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis. Las reacciones adversas asociadas con la terapia de pirfenidona se agravan cuando la pirfenidona es administrada en estas dosis elevadas.

Actualmente, las circunstancias adversas después de la administración de la pirfenidona son aliviadas por la reducción o suspensión de la dosis de pirfenidona. En un reciente estudio, sobre circunstancias adversas calificadas de Grado 2 o peor, la dosis fue reducida de manera escalonada: de 9 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por día a 6 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por día y 6 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por día a 3 comprimidos con 200 mg de pirfenidona por día. Azuma, A. et al., Am J Respir Crit Care Med 171:1040-47 (2005) ("Azuma study") . Más especificamente, si, tras un período de 14 días de observación con dosis reducida, la circunstancia adversa persistía o aumentaba, la dosis se reducía un escalón más -de 6 comprimidos por día a 3 comprimidos por día. Si la circunstancia adversa persistía o aumentaba a pesar de reducir la dosis a 3 comprimidos por día, la medicación de estudio se suspendía.

El estudio de Azuma revela un programa de titulación de dosis para todos los pacientes en el que los pacientes recibieron una dosis de 200 mg de pirfenidona tres veces al día durante los primeros dos días; luego una dosis de 400 mg de pirfenidona tres veces al día durante los siguientes dos días; y luego una dosis máxima de 600 mg de pirfenidona tres veces al día durante el resto del tratamiento. De este modo, la dosis máxima obtenida por el estudio de Azuma era únicamente 1.800 mg/día de pirfenidona. Adicionalmente, el programa de valoración de dosis del estudio de Azuma alcanza la dosis total máxima de pirfenidona tras solamente cuatro días de tratamiento. Existe una razón importante para creer que la escalada de dosis de Azuma no adapta óptimamente el ritmo de escalada de dosis con el ritmo al cual un paciente desarrolla tolerancia suficiente para reducir la incidencia de sucesos adversos. De este modo, permanece una necesidad clínica no cubierta de un método de administrar dosis más elevadas de pirfenidona a un paciente de un modo que elimine o minimice los sucesos adversos, tales como náuseas, vómitos, malestar gastrointestinal, sopor, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, y otros efectos secundarios indeseados.

RESUMEN

La invención presente supera la necesidad clinica no cubierta proporcionando un esquema de escalada de dosis optimizado mejorado para la administración de pirfenidona. El esquema de escalada de dosis de la presente invención proporciona pirfenidona en una cantidad tal que la dosis total máxima no es alcanzada durante al menos una semana. La dosis total máxima de pirfenidona no es alcanzada hasta alrededor del Día 15 del tratamiento en la presente invención. La presente invención permite administrar una dosis máxima de 2, 403 mg de pirfenidona por día a un paciente y también reduce la incidencia de circunstancias adversas asociadas con la administración de pirfenidona mediante una adaptación más precisa de la escalada de dosis con el desarrollo de tolerancia en el paciente. En realidad, se ha observado que incluso cuando la dosis aumenta usando el esquema de escalada de dosis aqui descrito, disminuyen los secesos adversos, tal como la somnolencia, .

La invención presente proporciona Pirfenidona, en un régimen de escalada de dosis inicial, para uso en tratar fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , donde la pirfenidona es para:

administrar a un paciente una primera dosis oral diaria de 801 mg en una cápsula conteniendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días uno a siete del régimen de escalada de dosis ;

administrar al paciente una segunda dosis oral diaria de 1602 mg en dos cápsulas conteniendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días ocho a catorce del régimen de escalada de dosis ; y

administrar al paciente una tercera dosis oral diaria de 2403 mg en tres cápsulas conteniendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante al menos el día quince del régimen de escalada de dosis ; y

en el que dichas dosis son para tomarse con alimentos.

La presente invención también se proporciona para el uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar fibrosis pulmonar idiopática (iPF) , en el que el medicamento es para:

administrar a un paciente una primera dosis oral diaria de 801 mg en una cápsula conteniendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días uno a siete de un régimen de escalada de dosis;

administrar al paciente una segunda dosis oral de 1602 mg en dos cápsulas conteniendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días ocho al catorce del régimen de escalada de dosis ; y

administrar al paciente una tercera dosis oral diaria de 2403 mg en tres cápsulas conteniendo 267 mg de pirfenidona ttres veces al día durante al menos el día quince del régimen de escalada de dosis ; y

en donde dichas dosis son para tomarse con alimentos.

En una realización de la pirfenidona o uso de la invención, el régimen de escalada de dosis inicial reduce la incidencia de un suceso adverso asociado con la administración de pirfenidona.

La presente invención además proporciona un envase de inicio comprendiendo:

un primer juego de compartimentos cada uno con una primera cantidad de dosis de pirfenidona que es 801 mg por día en una pastilla conteniendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día;

un segundo juego de compartimentos cada... [Seguir leyendo]

1. Pirfenidona, en un régimen de escalada de dosis inicial, para uso en tratar fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , en donde la pirfenidona es para:

administrar a un paciente una primera dosificación diaria oral de 801 mg en una cápsula comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al dia durante los días uno a siete de un régimen de escalada de dosis ;

administrar al paciente una segunda dosificación oral diaria de 1602 mg en dos cápsulas comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días ocho a catorce del régimen de escalada de dosis ; y

administrar al paciente una tercera dosificación oral diaria de 2403 mg en tres cápsulas comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al dia durante al menos el día quince del régimen de escalada de dosis ; y

donde dichas dosificaciones son para tomarse con alimentos.

2. Uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , en donde el medicamento es para:

administrar a un paciente una primera dosificación oral diaria mg en una cápsula comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días uno a siete de un régimen de escalada de dosis ;

admiministrar al paciente una segunda dosificación diaria oral de 1602 mg en dos cápsulas comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante los días ocho a catorce del régimen de escalada de dosis ; y

administrar al paciente una tercera dosificación oral diaria de 2403 mg en tres cápsulas comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día durante al menos el día quince del régimen de escalada de dosis ; y

en donde dichas dosificaciones son para tomarse con alimentos.

3. Un envase iniciador comprendiendo:

un primer juego de compartimentos teniendo cada uno una primera cantidad de dosificación de pirfenidona que es 801 mg por día en una pastilla comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día; y

un segundo juego de compartimentos teniendo cada uno una segunda cantidad de dosificación de pirfenidona que es 1602 mg por día en dos pastillas comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día; y

al menos un juego adicional de compartimentos teniendo cada uno una tercera cantidad de dosificación de pirfenidona que es 2403 mg en tres pastillas comprendiendo 267 mg de pirfenidona tres veces al día,

en donde el primer juego de compartimentos es para administrar la primera cantidad de dosificación de pirfenidona durante los Días 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, y en donde el segundo juego de compartimentos es para administrar una segunda cantidad de dosificación de pirfenidona durante los Días 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14, y donde el juego adicional de compartimentos es para administrar una tercera cantidad de dosificación de pirfenidona comenzando el Día 15.

4. La pirfenidona o uso de acuerdo a la Reivindicación 1 o 2, en donde el régimen de escalada de dosis inicial reduce la incidencia de un suceso adverso asociado con la administración de pirfenidona.