Pirfenidona para uso en tratar un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (IPF),

dicho paciente habiendopresentado una anormalidad de Grado 2 en uno o más biomarcadores de la función hepática tras la administraciónde pirfenidona, dicho paciente habiendo presentado un nivel anormal de alanina transaminasa (ALT) y/o aspartatotransaminasa (AST) que es más de 2.5 a a 5 veces más elevado que el limite superior del normal, tras laadministración de pirfenidona, en donde (a) se administra a dicho paciente pirfenidona en dosis de al menos 1600mg/día o 1602 mg/día.

ANTECEDENTES

Campo de la Revelación

La revelación se refiere generalmente a la pirfenidona y usos para reducir los efectos adversos asociados con el tratamiento de enfermedades y trastonos. Más particularmente, la revelación se refiere a la pirfenidona y usos para reducir la función hepática anomal asociada con terapia de 5-metil-1-fenil-2- (1H) -piridona ("pirfenidona") .

Breve Descripción de la Tecnología Relacionada

Las Patentes estadounidenses Nº. 3, 974, 281, 4, 042, 699, y 4, 052, 509 generalmente se refieren a la administración de pirfenidona. Las Patentes estadounidenses Nº.5, 310, 562, 5, 518, 729, y 5, 716, 632, todas a Margolin.

La fibrosis pulmonar puede ser causada por un número de afecciones diferentes, incluyendo sarcoidosis, alveolitis alérgica extrínseca, enfermedad vascular del colágeno, y exposición por inhalación. La fibrosis pulmonar idiopática (IPF) es una entidad distinta, caracterizada por dificultad al respirar, anormalidades radiográficas, y pérdida progresiva de la función pulmonar. Es invariablemente progresiva, y implica un pronóstico grave con una esperanza media de vida de 2 a 3 años.

La pirfenidona ha sido administrada a pacientes de IPF. En un estudio de uso compasivo, Raghu et al. ("Treatment of idiopathic pulmonar y fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, openlabel phase II study." Am J Respir Crit Care Med 159:1061-1069, 1999) infomó sobre la administración de pirfenidona. No fueron notados acontecimientos adversos en hematología o química sanguínea.

Nagai et al. condujo un estudio incontrolado a etiqueta abierta de pirfenidona en pacientes ("Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonar y fibrosis." Internal Medicine 41:1118-1123, 2002) . Durante el tratamiento, no se informaron disfunciones de hígado, anormalidades hematológicas, o reacciones alérgicas o de shock.

Moises et al. "A double-blind, multicenter study comparing pirfenidone y prednisone fo moderate-to-severe pulmonar y fibrosis." Chest 124:1165, 2003 infomó de admisnitración de pirfenidona.

Azuma et al. "Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonar y fibrosis." Am J Respir Crit Care Med 171:1040-1047, 2005) describe la administración de pirfenidona hasta un máximo de 1800 mg/día de pirfenidona, e infoma de un protocolo para la reducción escalonada y reexposición con medicamentos tras un suceso adverso.

La función anomal del hígado puede manifestarse como anormalidades en niveles de biomarcadores de función hepática, incluyendo alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina, y/o fosfatasa alcalina, y puede ser un indicador de lesión de hígado inducida por medicamentos. Ver FDA Draft Guidance for Industr y . Drug-Induced Liver Injur y : Premarketing Clinical Evaluation, October 2007.

RESUMEN

Un aspecto de la invención propociona pirfenidona para administrar una dosis terapéuticamente efectiva de pirfenidona a un paciente que ha presentado biomarcadores anomales de función hepática de acuerdo con las reivindicaciones tras la administración de pirfenidona para el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo fribrosis pulmonar idiopática (IPF) como se establece en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, es identificado un paciente que presenta un nivel considerablemente anomal de uno, dos, tres, o más marcadores biológicos de función hepática, por ejemplo el nivel de una anormalidad de Grado 2 , tras la administración de una dosis total objetivo original de pirfenidona, por ejemplo 2400 mg/dia o 2403 mg/dia. En tales pacientes, la dosis de pirfenidona es reducida o suspendida hasta que los niveles de los biomarcadores anomales se aproximen o estén dentro de un campo nomal, tras lo cual la pirfenidona es para administrar a pacientes dosis crecientes de pirfenidona, hasta la dosis total objetivo original. Alternativamente, la dosis de pirfenidona no se reduce en absoluto, pero los marcadores biológicos del hígado continúan siendo supervisados. En otra realización, tras una reducción o suspensión temporal opcional de dosis, la pirfenidona es para administrar a pacientes pirfenidona en una dosis permanentemente reducida de 1602 mg/día. Como aquí se usa, “dosis original total objetivo " significa la dosis terapéuticamente efectiva aprobada por la U.S. Food and Drug Administration o agencia similar en un país extranjero, opcionalmente otro diferente a Japón. En algunas realizaciones, la dosis original total objetivo es de 2400 mg/día o 2403 mg/día de pirfenidona, o 34 mg/kg/día (por ejemplo 33-35 mg/kg/día) de acuerdo a las reivindicaciones, o a partir de 2200 a 2600 mg/día de pirfenidona, o desde 31 mg/kg/día hasta 37 mg/kg/día de acuerdo a las reivindicaciones. La dosis total es administrada una, dos o tres veces por día.

De este modo, la invención propociona pirfenidona para administrar pirfenidona a un paciente en dosis de 2400 mg/día o 2403 mg/día tras identificar que el paciente ha presentado una anormalidad de Grado 2 en la función hepática tras la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, la invención implica continuar la dosis total objetivo, por ejemplo de 2400 mg/día o 2403 mg/día, sin suspenderse temporalmente o reducirse la dosis. Los biomarcadores de función de hígado del paciente pueden continuar siendo supervisados. En algunas realizaciones la invención implica (a) administrar una dosis inferior a 2400 mg/día durante un período de tiempo, por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes, seis semanas, o dos meses, seguido de (b) administración de una dosis de 2400 mg/día o 2403 mg/día. En realizaciones específicas, la pirfenidona es temporalmente suspendida antes del paso (a) .

En algunas realizaciones de la invención, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anormalidad de Grado 2 de la función hepática como sigue: (a) administrar 1600 mg/día o 1602 mg/día de pirfenidona durante una semana, o hasta que los biomarcadores de la función hepática vuelvan a Grado 0 o Grado 1, y (b) administrar la dosis total original objetivo durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses, o tres meses, o un año, o dos años, o tres años, o cuatro años, o cinco años, o siete años, o diez años. Preferiblemente, la dosis diaria total es administrada tres veces por día, con comida.

En algunas realizaciones de la invención, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anormalidad de Grado 2de la función hepática como sigue: (a) administrar 800 mg/día o 801 mg/día de pirfenidona durante una semana, o hasta que los biomarcadores de la función hepática vuelva a Grado 0 o Grado 1, (b) administrar 1600 mg/día o 1602 mg/día de pirfenidona durante una semana, y (c) administrar la dosis total original objetivo durante un período de tiempo de al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses, o tres meses, o un año, o dos años, o tres años, o cuatro años, o cinco años, o siete años, o diez años. Preferiblemente, la dosis total es administrada tres veces por día, con comida.

En algunas realizaciones de la invención, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anormalidad de Grado 2 de la función hepática como sigue: (a) suspendiendo la pirfenidona durante una semana, o hasta que los biomarcadores de la función hepática vuelvan a Grado 0 o Grado 1, (b) administrando 800 mg/día o 801 mg/día de pirfenidona durante una semana, (c) administrando 1600 mg/día o 1602 mg/día de pirfenidona durante una semana, y (d) administrando la dosis total original objetivo durante un período de tiempo de al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses, o tres meses, o un año, o dos años, o tres años, o cuatro años, o cinco años, o siete años, o diez años. Preferiblemente, la dosis total diaria es administrada tres veces por día, con comida.

Alternativamente, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anormalidad de Grado 2 de la función hepática en una dosis permanentemente reducida, por ejemplo 800 o 801 mg/día, o 1600 o 1602 mg/día. En algunas realizaciones, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anormalidad de Grado 2 de la función hepática como sigue: administrando 1600 mg/día o 1602 mg/día de pirfenidona durante un período de tiempo de al menos una semana, dos semanas,... [Seguir leyendo]

1. Pirfenidona para uso en tratar un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , dicho paciente habiendo presentado una anormalidad de Grado 2 en uno o más biomarcadores de la función hepática tras la administración de pirfenidona, dicho paciente habiendo presentado un nivel anormal de alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) que es más de 2.5 a a 5 veces más elevado que el limite superior del normal, tras la administración de pirfenidona, en donde (a) se administra a dicho paciente pirfenidona en dosis de al menos 1600 mg/día o 1602 mg/día.

2. Pirfenidona para uso en tratar un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , dicho paciente habiendo presentado una anormalidad de Grado 2 en uno o más biomarcadores de la función hepática tras la administración de pirfenidona, dicho paciente habiendo presentado un nivel anormal de alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) que es más de 2.5 a a 5 veces más elevado que el limite superior del normal, trar la administración de pirfenidona, en donde (a) se administra a dicho paciente pirfenidona en dosis de 2400 mg/día o 2403 mg/día.

3. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según la reivindicación 1, en donde, antes del paso (a) , se administra a dicho paciente pirfenidona en dosis menores que 1600 mg/día durante un período de tiempo.

4. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según a la reivindicación 2, en donde, antes del paso (a) , dicho paciente se administra pirfenidona en dosis por debajo de 2400 mg/día durante un período de tiempo.

5. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde, antes del paso (a) , la administración de pirfenidona al paciente es suspendida durante un período de tiempo, opcionalmente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.

6. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde, antes del paso (a) , se administran 800 mg/día o 801 mg/día de pirfenidona durante un período de tiempo, opcionalmente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.

7. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde, antes del paso (a) , se administran 1600 mg/día o 1602 mg/día de pirfenidona al paciente durante un período de tiempo, opcionalmente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.

8. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la pirfenidona se administra tres veces por día con comida.

9. Pirfenidona para uso en tratar un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde dicho uno o más marcadores biológicos de la función hepática son alanina transaminasa y aspartato transaminasa.

10. Uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) , dicho paciente habiendo presentado una anormalidad de Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática después de la administración de pirfenidona, dicho paciente habiendo presentado un nivel anormal de alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) que es más de 2.5 a a 5 veces más elevado que el limite superior del normal, tras la administración de pirfenidona, en donde (a) se administra a dicho paciente pirfenidona en dosis de al menos 1600 mg/día o 1602 mg/día.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde, antes del paso (a) , se administra pirfenidona a dicho paciente en dosis menores que 1600 mg/día durante un período de tiempo.

12 Uso según la reivindicación 10, en donde, según dicho paso (a) , se administra pirfenidona a dicho paciente en dosis de 2400 mg/día o 2403 mg/día.

13. Uso según la reivindicación 12, en donde, antes del paso (a) , se administra pirfenidona a dicho paciente en dosis inferiores a 2400 mg/día durante un período de tiempo.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde, antes del paso (a) , la administración de pirfenidona al paciente es suspendida durante un período de tiempo, opcionalmente una semana o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde, antes del paso (a) , se administra al paciente 800 mg/día o 801 mg/día de pirfenidona durante un período de tiempo, opcionalmente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales, y opcionalmente se administra al paciente 1600 mg/día o 1602 mg/día de pirfenidona durante un período de tiempo, opcionalmente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde dicho uno o más marcadores biológicos de la función hepática son alanina transaminasa y aspartato transaminasa.