Tratamiento con pirfenidona en pacientes con función hepática atípica.

Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre enfermedad fibrótica renal,

enfermedad vascular fibrótica o esclerodermia, en el que dicho tratamiento se caracteriza por la administración de pirfenidona a un paciente que, ha presentado una anomalía de grado 2 en uno o más biomarcadores de la función hepática tras la administración de pirfenidona, habiendo presentado dicho paciente un nivel anormal de alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) que es superior a 2,5 veces y menor o igual a 5 veces el limite superior normal , tras la administración de pirfenidona, en el que (a) se administra a dicho paciente pirfenidona a dosis de al menos 1.600 mg/día

Tratamiento con pirfenidona en pacientes con función hepática atípica

Antecedentes

Campo de la divulgación

La divulgación se refiere, en general, a la pirfenidona y a sus usos para reducir los efectos adversos asociados con el tratamiento de enfermedades y trastornos. Más particularmente, la divulgación se refiere a la pirfenidona y a sus usos para reducir la función hepática anormal asociada con la terapia con 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona ("pirfenidona").

Breve descripción de la tecnología relacionada

Las patentes de EE.UU. N° 3.974.281. 4.042.699 y 4.052.509 generalmente se refieren a la administración de pirfenidona. Las Patentes de EE.UU. N° 5.310.562. 5.518.729 y 5.716.632, todas de Margolin.

La fibrosis pulmonar puede producirse por una serie de afecciones diferentes, incluyendo sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad vascular del colágeno, y exposición por inhalación. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una entidad distinta, caracterizada por dificultad al respirar, anomalías radiográficas, y pérdida progresiva de la función pulmonar. Es invariablemente progresiva, e implica un pronóstico grave con una esperanza media de vida de 2 a 3 años.

La pirfenidona se ha administrado a pacientes de FPI. En un estudio de uso compasivo, Raghu et al. ("Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study." Am J Respir Crit Care Med 159:1061-1069, 1999) informó sobre la administración de pirfenidona. No se observaron acontecimientos adversos hematológicos ni en los valores de la bioquímica en sangre.

Nagai et al. realizaron un estudio no controlado y abierto de pirfenidona en pacientes ("Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis." Infernal Medicine 41:1118-1123, 2002). Durante el tratamiento, no se notificaron disfunciones hepáticas, anomalías hematológicas ni reacciones alérgicas o de shock.

Moisés et al. "A double-blind, multicenter study comparing pirfenidone y prednisone fo moderate-to-severe pulmonary fibrosis." Chest 124:1165, 2003 informaron sobre la administración de pirfenidona.

Azuma et al. "Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." Am J Respir Crit Care Med 171:1040-1047, 2005) describen la administración de pirfenidona hasta un máximo de 1.800 mg/día de pirfenidona e informa sobre un protocolo para la reducción escalonada y la reexposición a medicamentos tras un acontecimiento adverso.

La función hepática anormal puede manifestarse como anomalías en los niveles de los biomarcadores de la función hepática, incluyendo alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina, y/o fosfatasa alcalina, y puede ser un indicador de lesión hepática inducida por medicamentos. Véase FDA Draft Guidance for Industry. Drug-lnduced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation, October2007.

Sumario

Un aspecto de la invención proporciona pirfenidona para su uso en la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de pirfenidona a un paciente que ha presentado biomarcadores anormales de función hepática, de acuerdo con las reivindicaciones tras la administración de pirfenidona para el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo fibrosis pulmonar idiopática (FPI) como se establece en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, es identificado un paciente que presenta un nivel considerablemente anormal de uno, dos, tres, o más marcadores biológicos de la función hepática, por ejemplo el nivel de una anomalía de grado 2 , tras la administración de una dosis total objetivo original de pirfenidona, por ejemplo 2.400 mg/día o 2.403 mg/día. En tales pacientes, la dosis de pirfenidona es reducida o suspendida hasta que los niveles de los biomarcadores anormales se aproximen o estén dentro de un campo normal, tras lo cual la pirfenidona es para administrar a pacientes dosis crecientes de pirfenidona, hasta la dosis total objetivo original. Alternativamente, la dosis de pirfenidona no se reduce en absoluto, pero los marcadores biológicos del hígado continúan siendo supervisados. En otra realización, tras una reducción o suspensión temporal opcional de la dosis, la pirfenidona es para administrar a pacientes pirfenidona a una dosis permanentemente reducida de 1.602 mg/día. Como aquí se usa, "dosis original total objetivo " significa la dosis terapéuticamente efectiva aprobada por la U S. Food and Drug Administration o agencia similar en un país extranjero, opcionalmente otro diferente a Japón. En algunas realizaciones, la dosis original total objetivo es de 2.400 mg/día o 2.403 mg/día de pirfenidona, o 34 mg/kg/día (por ejemplo 33-35 mg/kg/día) de acuerdo con las reivindicaciones, o a partir de 2.200 a

2.600 mg/día de pirfenidona, o desde 31 mg/kg/día hasta 37 mg/kg/día de acuerdo con las reivindicaciones. La dosis total es administrada una, dos o tres veces al día.

De este modo, la invención proporciona pirfenidona para administrar pirfenidona a un paciente a dosis de 2.400

mg/día o 2.403 mg/día tras identificar que el paciente ha presentado una anomalía de grado 2 en la función hepática tras la administración de pirfenidona. En algunas realizaciones, la invención implica continuar la dosis total objetivo, por ejemplo de 2.400 mg/día o 2.403 mg/día, sin suspenderse temporalmente o reducirse la dosis. Los biomarcadores de función hepática del paciente pueden continuar siendo supervisados. En algunas realizaciones la invención implica (a) administrar una dosis inferior a 2.400 mg/día durante un período de tiempo, por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes, seis semanas, o dos meses, seguido de (b) administración de una dosis de 2.400 mg/día o 2.403 mg/día. En realizaciones específicas, la pirfenidona se suspende temporalmente antes de la etapa (a).

En algunas realizaciones de la invención, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anomalía de grado 2 de la función hepática del siguiente modo: (a) administrar 1.600 mg/día o 1.602 mg/día de pirfenidona durante una semana, o hasta que los biomarcadores de la función hepática vuelvan a grado 0 o grado 1, y (b) administrar la dosis total original objetivo durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses, o tres meses, o un año, o dos años, o tres años, o cuatro años, o cinco años, o siete años, o diez años. Preferiblemente, la dosis diaria total es administrada tres veces al día, con alimento.

En algunas realizaciones de la invención, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anomalía de grado 2 de la función hepática del siguiente modo: (a) administrar 800 mg/día o 801 mg/día de pirfenidona durante una semana, o hasta que los biomarcadores de la función hepática vuelva a grado 0 o grado 1, (b) administrar 1.600 mg/día o 1.602 mg/día de pirfenidona durante una semana, y (c) administrar la dosis total original objetivo durante un período de tiempo de al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses, o tres meses, o un año, o dos años, o tres años, o cuatro años, o cinco años, o siete años, o diez años. Preferiblemente, la dosis total se administra tres veces al día, con alimentos.

En algunas realizaciones de la invención, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anomalía de grado 2 de la función hepática del siguiente modo: (a) suspender la administración pirfenidona durante una semana, o hasta que los biomarcadores de la función hepática vuelvan a grado 0 o grado 1, (b) administrar 800 mg/día u 801 mg/día de pirfenidona durante una semana, (c) administrar 1.600 mg/día o 1.602 mg/día de pirfenidona durante una semana, y (d) administrar la dosis total original objetivo durante un período de tiempo de al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses, o tres meses, o un año, o dos años, o tres años, o cuatro años, o cinco años, o siete años, o diez años. Preferentemente, la dosis total diaria se administra tres veces al día, con alimento.

Como alternativa, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anomalía de grado 2 de la función hepática a una dosis reducida de forma permanente, por ejemplo 800 o 801 mg/día, o 1.600 o 1.602 mg/día. En algunas realizaciones, se administra pirfenidona a un paciente que presenta una anomalía de grado 2 de la función hepática del siguiente modo: administrando 1.600 mg/día o 1.602 mg/día de pirfenidona durante un período de tiempo de al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o un mes, dos meses,... [Seguir leyendo]

1. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre enfermedad fibrótica renal, enfermedad vascular fibrótica o esclerodermia, en el que dicho tratamiento se caracteriza por la administración de pirfenidona a un paciente que, ha presentado una anomalía de grado 2 en uno o más biomarcadores de la función hepática tras la

administración de pirfenidona, habiendo presentado dicho paciente un nivel anormal de alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) que es superior a 2,5 veces y menor o igual a 5 veces el limite superior normal , tras la administración de pirfenidona, en el que (a) se administra a dicho paciente pirfenidona a dosis de al menos 1.600 mg/día.

2. Pirfenidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el paciente sufre esclerodermia.

3. Pirfenidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la pirfenidona es administrada a dosis de

2.400 mg/día o 2.403 mg/día.

4. Pirfenidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que (a) la pirfenidona es administrada a dosis de 2.200 a 2.600 mg/día.

5. Pirfenidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que (a) la pirfenidona es administrada a dosis de

1.800 mg/día.

6. Pirfenidona para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que antes de la etapa (a), la pirfenidona es administrada a dosis inferiores a 1.600 mg/día durante un periodo de tiempo.

7. Pirfenidona para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que antes de la etapa (a) se administran aproximadamente 800 mg/día u 801 mg/día de pirfenidona durante aproximadamente una

semana o hasta que los biomarcadores de la función hepática están dentro de los límites normales, seguido de la administración de aproximadamente 1.600 mg/día o 1.602 mg/día de pirfenidona durante un periodo de tiempo de al menos una semana.

8. Pirfenidona para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que antes de la etapa (a) se suspende la administración de pirfenidona durante aproximadamente una semana o hasta que los

biomarcadores de la función hepática vuelven a los límites normales.

9. Pirfenidona para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la pirfenidona es administrada tres veces al día con alimento.