Método de síntesis mejorado para la síntesis de pirfenidona.

Un método de síntesis de pirfenidona, que comprende

mezclar bromobenceno,

5-metil-2-piridona, óxido de cobre y un disolvente orgánico en condiciones suficientes para formar 5 pirfenidona,

en el que el bromobenceno comprende menos de aproximadamente el 0,15 % en peso o como proporción molar de dibromobenceno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/037090.

Solicitante: Intermune, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3280 BAYSHORE BOULEVARD BRISBANE, CA 94005-1021 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RADHAKRISHNAN,RAMACHADRAN, CYR,MIKE, BOUTET,SABINE MARIE-FRANCOISE BRIGITTE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4412 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D213/64 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › unido en posición 2 ó 6.
  • C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

PDF original: ES-2538103_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método de síntesis mejorado para la síntesis de pirfenidona Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a métodos para sintetizar pirfenidona. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso para preparar pirfenidona usando un reactivo de bromobenceno que tiene menos de aproximadamente ,15 % en peso de dibromobenceno y que usa óxido de cobre(l) como catalizador, en vez de un haluro de cobre (I) o (II).

Antecedentes de la invención

La pirfenidona es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185,23 Dalton. Su fórmula química se expresa como C12H11NO y su estructura es conocida. La síntesis de pirfenidona está resuelta. La pirfenidona se produce y está siendo evaluada clínicamente como medicamento antifibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas por: reducción de la expresión de TNF-a, reducción de la expresión de PDGF y reducción de la expresión de colágeno. Actualmente se encuentran presentadas varias solicitudes de Producto en fase de investigación clínica (PEI) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Se han iniciado o completado ensayos de Fase II sobre fibrosis pulmonar, glomeruloesclerosis renal y cirrosis hepática. Se han realizado otros ensayos de Fase II utilizando pirfenidona para tratar LA hipertrofia benigna de la próstata, LA cicatrización hipertrófica (queloides) y la artritis reumatoide.

Se sabe que un uso importante de la pirfenidona es proporcionar beneficios terapéuticos a pacientes que padecen trastornos de fibrosis tales como la fibrosis pulmonar asociada al síndrome de Plermansky-Pudlak (HPS) y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La pirfenidona muestra la capacidad farmacológica de prevenir o eliminar el excesivo tejido de cicatrización que aparece en la fibrosis asociada con tejidos lesionados incluyendo los de pulmones, piel, articulaciones, riñones, glándula prostática y del hígado. La investigación básica y clínica publicada y no publicada sugiere que la pirfenidona puede ralentizar o inhibir de manera segura el crecimiento progresivo de las lesiones fibróticas, eliminar lesiones fibróticas preexistentes y prevenir la formación de nuevas lesiones fibróticas debidas a lesiones de tejidos.

Se entiende que un mecanismo mediante el cual la pirfenidona ejerce su efecto terapéutico es por modulación de las acciones de las citoquinas. La pirfenidona es un potente inhibidor de las citoquinas fibrogénicas y del TNF-a. Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la excesiva biosíntesis o liberación de diversas citoquinas fibrogénicas, tales como TGF-(31, bFGF, PDGF y EGF. Zhang S et al., Australian New Eng. J. Ophthal., 26:S74-S76 (1998). Los informes experimentales también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y liberación de cantidades excesivas de TNF-a desde macrófagos y otras células. Cain et al., Int. J. Immunopharm., 2:685-695 (1998).

La pirfenidona ha sido estudiada en ensayos clínicos para su uso en el tratamiento de la FPL Por lo tanto, existe la necesidad de un esquema de síntesis que proporcione pirfenidona con suficiente pureza como para ser un componente farmacéutico activo (API) y que implique procesos eficientes y económicos. Anteriormente, los lotes de pirfenidona han mostrado tener trazas residuales del disolvente acetato de etilo (por ejemplo, aproximadamente 2 ppm) y butanol.

Sumario

En la presente memoria se divulgan métodos para preparar pirfenidona. Más específicamente, en la presente memoria se divulga un método para sintetizar pirfenidona que comprende mezclar bromobenceno, 5-metil-2- piridona, óxido cuproso, y un disolvente orgánico en condiciones suficientes para formar pirfenidona, en el que el bromobenceno comprende menos de aproximadamente ,15 % en peso de dibromobenceno. La mezcla se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas, por ejemplo, por lo menos a aproximadamente 1 2C. El disolvente orgánico puede comprender dimetilformamida.

En algunas realizaciones, el método también comprende lavar la pirfenidona con una solución salina. La solución salina puede comprender entre aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 15 % en peso de cloruro de sodio. En diversas realizaciones, el método también comprende extraer la pirfenidona con un disolvente de extracción. El disolvente de extracción puede comprender tolueno.

En diversas realizaciones, el método también comprende mezclar una base con el bromobenceno, 5-metil-2- piridona, óxido cuproso y disolvente orgánico. La base puede ser una base inorgánica. En una realización específica, la base inorgánica comprende un carbonato, y más específicamente, carbonato de potasio.

En algunas realizaciones, el método también comprende cristalizar la pirfenidona en mezcla de disolventes que comprende heptanos y tolueno para obtener pirfenidona purificada. El método también puede comprender recristalizar la pirfenidona purificada disolviendo por lo menos una porción de la pirfenidona purificada en una

solución acuosa ácida a temperatura elevada para formar una solución de pirfenidona; añadir una solución básica a la solución de pirfenidona hasta que el pH sea por lo menos aproximadamente 11; y enfriar la solución básica de pirfenidona hasta una temperatura menor de aproximadamente 2 2C para obtener la pirfenidona recristalizada. En algunos casos, la temperatura elevada es de por lo menos aproximadamente 4 2C. En diversos casos, la solución acuosa ácida comprende ácido clorhídrico. En algunos casos, la solución básica comprende hidróxido de sodio. En diversos casos, la solución básica de pirfenidona se enfría hasta una temperatura menor de aproximadamente 1 2C. En algunos casos, la purificación de la pirfenidona se lleva a cabo en ausencia de acetato de etilo y butanol. En un caso específico, la pirfenidona que se prepara por los métodos que se divulgan en la presente memoria tiene una pureza de por lo menos 98 % en peso o como proporción molar y está esencialmente libre de acetato de etilo y butanol o está totalmente libre de estos, donde esencialmente libre describe un producto donde no se añaden intencionalmente acetato de etilo ni butanol durante los procesos de síntesis, tal como se los describe en la presente memoria. Una composición de pirfenidona esencialmente libre de acetato de etilo y/o butanol puede permitir la presencia de cantidades traza de acetato de etilo y/o butanol que son impurezas de arrastre, por ejemplo pueden estar presentes en los reactivos o las materias primas que se utilizan en un proceso de síntesis tal como el que se describe en la presente memoria. La pirfenidona que se prepara puede tener una pureza de por lo menos 99 %, y más preferiblemente, por lo menos 99,9 % en peso o como proporción molar.

En otro aspecto, en la presente memoria se divulga pirfenidona que tiene menos de aproximadamente ,1 % en peso o como proporción molar, de di(5-metil-2-piñdona)benceno como impureza y preferiblemente menos de aproximadamente ,5 % en peso o como proporción molar, de di(5-metil-2-piñdona)benceno como impureza.

En otro aspecto más, en la presente memoria se divulga pirfenidona que tiene menos de aproximadamente ,1 % en peso o como proporción molar, de una impureza que eluye en un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,95 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida. Preferiblemente, la pirfenidona tiene menos de aproximadamente ,5 % en peso o como proporción molar, de la impureza, con un tiempo de retención relativo de 1,95.

En otro aspecto más, en la presente memoria se divulga pirfenidona con menos de aproximadamente ,1 % en peso o como proporción molar, de una impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1,24 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida. Preferiblemente, la pirfenidona tiene menos de aproximadamente ,5 % en peso o como proporción molar, de la impureza con un tiempo de retención relativo de 1,24.

En otro aspecto, se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden pirfenidona como se las divulga en la presente memoria y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada

En la presente memoria se divulga un proceso mejorado para preparar pirfenidona. El proceso implica el uso de un catalizador de óxido cuproso para acoplar 5-metil-2-piridona y bromobenceno en un disolvente orgánico. Sin intención de estar limitados por ninguna teoría en particular, se cree que la pureza del bromobenceno es importante, ya que las cantidades de una impureza de dibromobenceno en el bromobenceno puede hacer que se obtengan... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método de síntesis de pirfenidona, que comprende

mezclar bromobenceno, 5-metil-2-piridona, óxido de cobre y un disolvente orgánico en condiciones suficientes para formar pirfenidona,

en el que el bromobenceno comprende menos de aproximadamente el ,15 % en peso o como proporción molar de dibromobenceno.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende además lavar la pirfenidona con una solución salina.

3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende además extraer la pirfenidona con un disolvente orgánico de extracción.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el mezclado se realiza a temperaturas elevadas.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además mezclar una base con el bromobenceno, la 5-metil-2-piridona, el óxido de cobre y el disolvente orgánico.

6. El método de la reivindicación 5, en el que la base es una base inorgánica.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el disolvente orgánico comprende dimetilformamida.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además cristalizar la pirfenidona partir de una mezcla de disolventes que comprende heptanos y tolueno para formar pirfenidona purificada.

9. El método de la reivindicación 8, que comprende además recristalizar la pirfenidona purificada

disolviendo al menos una porción de la pirfenidona purificada en una solución acuosa ácida, que comprende opcionalmente ácido clorhídrico, a una temperatura de al menos 35 2C, para formar una solución de pirfenidona; añadiendo una solución básica, que comprende opcionalmente hidróxido de sodio, a la solución de pirfenidona hasta que el pH es al menos aproximadamente 11; y

enfriando la solución básica de pirfenidona a una temperatura por debajo de aproximadamente 2 SC, opcionalmente por debajo de 1 2C, para formar la pirfenidona recristalizada.

1. El método de las reivindicaciones 8 o 9, que comprende realizar la purificación en ausencia de acetato de etilo y butanol.

11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, en el que el bromobenceno comprende menos de aproximadamente el ,1 % en peso o como proporción molar de dibromobenceno.

12. El método de la reivindicación 15, en el que el bromobenceno comprende menos de aproximadamente el ,5 % en peso o como proporción molar de dibromobenceno.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12

que comprende además formular la pirfenidona en una composición farmacéutica mediante la combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. El método de la reivindicación 13

en el que la composición farmacéutica está en forma de un sólido, una solución líquida, una emulsión, una suspensión, un polvo, un jarabe, un elixir, una crema, una pomada, un comprimido, una cápsula, trocisco, una gragea o un gránulo.

15. El método de la reivindicación 13

en el que la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.

16. El método de la reivindicación 15

en el que la composición farmacéutica está en la forma de un gránulo, una cápsula o un comprimido.


 

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