Formulación de cápsulas de pirfenidona y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Una cápsula que comprende una formulación farmacéutica de 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona,

en donde dicha formulación farmacéutica comprende, en peso, del 5 al 30 % de excipientes farmacéuticamente aceptables y del 70 al 95 % de 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona, y en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden povidona.

Formulación de cápsulas de pirfenidona y excipientes farmacéuticamente aceptables Antecedentes de la divulgación Campo de la divulgación

La presente divulgación se refiere, en general, a la pirfenidona, una molécula de fármaco pequeña cuyo nombre químico es 5-metil-1-fenil-2-(1/-/)-piridona. Concretamente, la presente divulgación se refiere a una formulación de cápsulas de pirfenidona que incluye excipientes farmacéuticamente aceptables y povidona. Además, se proporcionan formulaciones para su uso en el tratamiento de afecciones fibróticas y otros trastornos mediados por las citoquinas.

Descripción de la técnica relacionada

La pirfenidona es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185,23 Daltons. Sus elementos químicos se expresan como C12H11NO, y su estructura es conocida. Se ha elaborado la síntesis de la pirfenidona. La pirfenidona se fabrica y se evalúa clínicamente como un fármaco antifibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas a través de: la reducción de la expresión del TNF-a, la reducción de la expresión de PDGF y la reducción de la expresión del colágeno. Actualmente, se han presentado diversas solicitudes de nuevo fármaco en investigación (IND) para la pirfenidona en la administración de alimentos y fármacos de EE.UU. Hay investigaciones en fase II en seres humanos en curso o recientemente finalizadas para la fibrosis pulmonar, la glomerulosclerosis renal y la cirrosis hepática. Ha habido otros estudios en fase II que usaron la pirfenidona para tratar la hipertrofia benigna de próstata, la cicatrización hipertrófica (queloides) y la artritis reumatoide.

El documento EP 1 356 816 describe una preparación medicinal que contiene 5-metil-1-fenil-2-(1/-/)-piridona como principio activo.

El documento EP 383 591 describe el uso de 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona en la prevención y el tratamiento de lesiones fibróticas.

El documento WO 94/26249 describe composiciones y métodos para la reparación y la prevención de las lesiones fibróticas, incluyendo dichos fármacos como principio/s activo/s una o más 2-(1/-/)-piridonas /V-sustituidas y/o 3-(1 H)- piridonas A/-sustituidas.

Un importante uso de la pirfenidona que se conoce es el de proporcionar beneficios terapéuticos a pacientes aquejados de afecciones fibróticas tales como el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) asociado a la fibrosis pulmonar y la fibrosis pulmonar idiopática (IPF). La pirfenidona ha demostrado tener capacidad farmacológica para evitar o eliminar el tejido cicatricial excesivo hallado en la fibrosis asociada con tejidos lesionados incluyendo el de los pulmones, la piel, las articulaciones, los riñones, las glándulas prostéticas y el hígado. La investigación básica y clínica publicada y no publicada sugiere que la pirfenidona puede ralentizar o inhibir de forma segura la ampliación progresiva de las lesiones fibróticas, eliminar las lesiones fibróticas ya existentes y evitar la formación de nuevas lesiones fibróticas posteriores a las lesiones tisulares.

Se entiende que un mecanismo mediante el cual la pirfenidona ejerce sus efectos terapéuticos es la modulación de las acciones de las citoquinas. La pirfenidona es un potente inhibidor de las citoquinas fibrogénicas y del TNF-a. Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la biosíntesis o la liberación excesiva de diversas citoquinas fibrogénicas tales como TGF-(31, bFGF, PDGF y EGF. Zhang S. et al., Australian and New England Journal Ophthalmology 26:S74-S76 (1998). Los informes experimentales también demuestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y la liberación de cantidades excesivas de TNF-a procedentes de los macrófagos y otras células. Cain et ai, International Journal Immunopharmacology 2:685-695 (1998).

Como fármaco en investigación, la pirfenidona se proporciona en forma de comprimidos y cápsulas principalmente para la administración oral. Se han probado y adoptado diversas formulaciones en ensayos clínicos, y otras investigaciones y experimentos. La eficacia de una formulación se puede determinar mediante una pluralidad de factores, incluyendo la cantidad de pirfenidona que contiene, los tipos y las cantidades relativas de excipientes farmacológicamente aceptables usados y el perfil del paciente receptor (por ejemplo, las condiciones fisiológicas y genéticas, el pronóstico de la enfermedad y las características demográficas de los pacientes). Los cambios en estos factores provocan cambios en las respuestas farmacocinéticas (PK) del paciente. Por lo tanto, existe la necesidad, en general, de formulaciones farmacéuticas eficaces que generen respuestas farmacocinéticas deseables en pacientes, optimizando así las acciones terapéuticas de la pirfenidona.

Sumario de las diversas realizaciones

Por lo tanto, es un objetivo de la presente divulgación proporcionar formulaciones farmacéuticas de pirfenidona capaces de realizar acciones terapéuticas ventajosas. Es un objetivo relacionado proporcionar formulaciones farmacéuticas de pirfenidona capaces de generar y mantener las respuestas farmacocinéticas deseables en el paciente en necesidad de las mismas. Es otro objetivo de la presente divulgación proporcionar formulaciones para su uso en el tratamiento de afecciones fibróticas y otros trastornos mediados por las citoquinas.

De acuerdo con la presente divulgación, se proporciona una cápsula que tiene una formulación farmacéutica de 5- metil-1-fenil-2-(1H)-piridona (pirfenidona), que incluye del 5 al 3 % de excipientes farmacéuticamente aceptables y del 7 al 95 % de pirfenidona, en la que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden povidona.

De acuerdo con otra realización, los excipientes incluyen disgregantes, aglutinantes, cargas y lubricantes. Los ejemplos de disgregantes incluyen agar-agar, alginatos, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa, celulosa, arcillas, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, gomas, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, polacrilina de potasio, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida e hidroxipropilcelulosa de polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón sódico y almidón. Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los ejemplos de cargas incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, derivados de dextrina, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, sorbitol, almidón, sacarosa, azúcar y xilitol. Los ejemplos de lubricantes incluyen agar, estearato de calcio, oleato de etilo, laurato de etilo, glicerina, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, estearato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilo de sodio, sorbitol, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.

En una realización, en peso, del 2 al 1 % de la cápsula es disgregante, del 2 al 25 % es aglutinante, del 2 al 25 % es carga y del ,3 al ,8 % es lubricante. En una realización adicional, del 1-4 % en peso de la cápsula es povidona. De acuerdo con otra realización, la cápsula incluye 1-4 mg de pirfenidona.

De acuerdo con la presente divulgación, se proporciona, en otra realización, una cápsula para su uso en el tratamiento de una afección fibrótica, siendo la cápsula como se define en las reivindicaciones 1 a 1. Los ejemplos de dichas afecciones fibróticas incluyen fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, queloide, fibrosis dérmica, reestenosis coronaria y adherencias post-quirúrgicas. Los ejemplos de fibrosis pulmonar incluyen la fibrosis pulmonar idiopática y el síndrome de Hermansky-Pudlak.

De acuerdo con la presente divulgación, se proporciona, en otra realización más, una cápsula para su uso en la inhibición de las acciones de las citoquinas en un paciente que sufre un trastorno mediado por dichas citocinas, siendo la cápsula como se define en las reivindicaciones 1 a 1. Los ejemplos de dichas citoquinas incluyen TNF-a, TGF-pi, bFGF, PDGF y EGF. Los ejemplos de dicho trastorno incluyen esclerosis múltiple, artritis, asma, rinitis crónica y edema. En otra realización más, la cápsula puede ser para la administración de una o más cápsulas al paciente una o más veces al día, con una ingesta diaria total de pirfenidona superior a 1.2 mg. En diversas realizaciones, la cápsula puede ser para la administración de una o más cápsulas dos veces o tres veces al día.

La cápsula, cuando se administra a un paciente, es capaz de mantener... [Seguir leyendo]

1. Una cápsula que comprende una formulación farmacéutica de 5-metil-1-fenil-2-(1 H)-pir¡dona, en donde dicha formulación farmacéutica comprende, en peso, del 5 al 3 % de excipientes farmacéuticamente aceptables y del 7 al 95 % de 5-metil-1-fenil-2-(1 W)-piridona, y en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden povidona.

2. La cápsula de la reivindicación 1, en la que dichos excipientes al 5-3 % comprenden uno o más disgregantes, aglutinantes, cargas y lubricantes.

3. La cápsula de la reivindicación 2, en la que dichos disgregantes comprenden uno o más de entre agar-agar, alginatos, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa, celulosa, arcillas, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, gomas, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, polacrilina de potasio, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilcelulosa de polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón de sodio y almidón.

4. La cápsula de la reivindicación 2, en la que dichos aglutinantes comprenden uno o más de entre celulosa microcristalina, hidroximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.

5. La cápsula de la reivindicación 2, en la que dichas cargas comprenden uno o más de entre carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, sorbitol, almidón, sacarosa, azúcar y xilitol.

6. La cápsula de la reivindicación 2, en la que dichos lubricantes comprenden uno o más de entre agar, estearato de calcio, oleato de etilo, laurato de etilo, glicerina, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, óxido de magnesio, estearato de magnesio, manitol, poloxámero, glicoles, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilo de sodio, sorbitol, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.

7. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que, en peso, dicho disgregante es del 2 al 1 %, dicho aglutinante es del 2 al 25 %, dicha carga es del 2 al 25 % y dicho lubricante es del ,3 al ,8 %.

8. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en la que los excipientes comprenden estearato de magnesio como lubricante, celulosa microcristalina como aglutinante y croscarmelosa sódica como disgregante.

9. La cápsula de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cápsula comprende de 1 a 4 mg de 5-metil-1 -fenil-2-(1 /-/)-piridona.

1. La cápsula de la reivindicación 1, en la que, en peso, dicha povidona es del 1 al 4 %.

11. Una cápsula para el tratamiento de una afección fibrótica, en donde la cápsula es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1.

12. La cápsula de la reivindicación 11, en donde dicha afección fibrótica es una de entre fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, queloide, fibrosis dérmica, reestenosis coronaria y adherencias postquirúrgicas.

13. La cápsula de la reivindicación 12, en donde dicha fibrosis pulmonar es una de entre fibrosis pulmonar idiopática y síndrome de Hermansky-Pudlak.

14. Una cápsula para la inhibición de las acciones de las citoquinas en un paciente que sufre un trastorno mediado por las mismas, en donde la cápsula es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1.

15. La cápsula de la reivindicación 14, en la que dichas citoquinas comprenden uno o más de entre TNF-a, TGF-pi, bFGF, PDGF y EGF.

16. La cápsula de la reivindicación 14, en donde dicho trastorno es uno de entre esclerosis múltiple, artritis, asma, rinitis crónica y edema.

17. La cápsula de las reivindicaciones 1 a 1, en donde la cápsula es para la administración de una o más de dichas cápsulas a dicho paciente una o más veces al día, de manera que la ingesta total de 5-metil-1-fenil-2-(1/-/)-piridona es al menos de 1.2 mg al día.

18. La cápsula de la reivindicación 17, en donde dicha una o más cápsulas son para la administración al paciente dos veces al día.

19. La cápsula de la reivindicación 17, en donde dicha una o más cápsulas son para la administración al paciente tres veces al día.

2. La cápsula de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde dicha cápsula y dicha formulación son 5 estables durante al menos 18 meses.

21. La cápsula de la reivindicación 2, en donde dicha cápsula y dicha formulación son estables durante al menos 18 meses cuando se almacenan a 25 2C y una humedad relativa del 6 %.

22. La cápsula de la reivindicación 2, en donde dicha cápsula y dicha formulación son estables durante al menos

18 meses cuando se almacenan a 3 2C y una humedad relativa del 65 %

23. La cápsula de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde dicha cápsula y dicha formulación son estables durante al menos 12 meses cuando se almacenan a 4 2C y una humedad relativa del 75 %.

24. La cápsula de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 23, en donde la estabilidad de dicha cápsula y de dicha formulación se determinan mediante el análisis de la disolución.

25. La cápsula de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 o 2 a 24, en donde dicha formulación comprende 2 una mezcla granulada en húmedo que comprende la 5-metil-1-fenil-2-(1 W)-piridona, la povidona, croscarmelosa y

celulosa microcristalina.

26. Uso de una cápsula como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 o 2 a 25, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección fibrótica o para la inhibición de las acciones de las

citoquinas en un paciente que sufre un trastorno mediado por las citoquinas.