Terapia con pirfenidona que evita la fluvoxamina.

Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia conpirfenidona,

caracterizada porque el tratamiento comprende evitar,contraindicar o suspenderel uso concomitante de fluvoxamina.

CAMPO DE LA INVENCiÓN

La invención se refiere a métodos mejorados de administración de una terapia con pirfenidona que incluye evitar interacciones medicamentosas adversas con fluvoxamina, un fuerte inhibidor de CYP1A2.

ANTECEDENTES

La pirfenidona es una molécula pequeña con un peso molecular de 185, 23 daltons cuyo nombre químico es 5-metil-1-fenil-2- (1 H) -piridona. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas, y está siendo investigada en cuanto a beneficios terapéuticos en pacientes que sufren diversas enfermedades fibróticas. Ha sido aprobada en Japón para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) bajo el nombre comercial Pirespa®.

Se ha demostrado que la pirfenidona es metabolizada por isoformas de la proteína del citocromo P450 (CYP) (Ver Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministr y of Health Labour and Welfare, September 16, 2008) . En concreto, varias isoformas del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, 2C9, 2C19, 206 y 2EI) estaban involucradas en las primeras etapas del metabolismo oxidativo de la pirfenidona.

La fluvoxamina pertenece a una clase de agentes terapéuticos conocidos como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (ISRS) . Los ISRS son un grupo de antidepresivos con similares efectos farmacológicos, pero con diferentes estructuras químicas. La fluvoxamina ha sido aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad social (fobia social) , trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , y se ha prescrito para tratar la depresión grave y otros trastornos de ansiedad como el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático [McClellan et aL, (Drugs October 2000) . "Fluvoxamine An Updated Review of its Use in the Management of Adults with Anxiety Disorders". Adis Drug Evaluation 60 (4) : 925-954] Además de la fluvoxamina, otros ISRS clínicamente disponibles son citalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina. La eliminación de estos compuestos lipofílicos procede sobre todo vía oxidación catalizada por CYP en el hígado. Los ISRS tienen un potencial para inhibir las enzimas de CYP [Brosen, The pharmacogenetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Invest 71 (12) : 1002-3009, 1993]. Jeppesen et al. informaron que la fluvoxamina es un fuerte inhibidor de CYP1A2 en los seres humanos in vivo [Jeppesen et aL, Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. Eur J Clin Pharmacol 51: 73-78, 1996]. También se ha demostrado que la fluvoxamina es un inhibidor muy fuerte de CYP1A2 in vitro [Brosen et aL, Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2. Biochem Pharmacol 45: 1211-1214, 1993; Rasmussen et aL, Selective serotonin reuptake inhibitors and theophylline metabolism in human liver microsomes: potent inhibition by fluvoxamine. Br J Clin PharmacoI39:151-159, 1995].

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

La invención descrita en este documento se basa en el descubrimiento de una interacción medicamentosa adversa entre pirfenidona y fluvoxamina.

La invención se refiere generalmente a métodos mejorados de administración de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, y a los métodos de preparación o envasado de medicamentos con pirfenidona, recipientes, envases y kits. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, el paciente puede tener fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y el medicamento es para el tratamiento de la FPI. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona que se administra puede ser una dosis diaria de 2400 mg o 2403 mg por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la dosificación diaria puede ser administrada en dosis divididas tres veces al día, o dos veces al día, o bien se administra en una dosis única una vez al día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la pirfenidona puede ser administrada con alimentos. Por ejemplo, la dosis diaria de 2400 mg o 2403 mg por día pirfenidona se puede administrar de la siguiente manera: 801 mg tomados tres veces al día, con comida.

En algunos aspectos, la invención proporciona un medio para la administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI) , que implica administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administración de fluvoxamina. [0008] En otros aspectos, la invención proporciona un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que comprende suspender la administración de fluvoxamina para evitar una interacción medicamentosa adversa y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En una realización, el paciente está recibiendo fluvoxamina, y suspende la fluvoxamina simultáneamente con el inicio de la administración de pirfenidona. En otra realización, la fluvoxamina se suspende como mínimo de 3 días a 1 mes antes o después de comenzar la terapia con pirfenidona. Este período de tiempo, por ejemplo, permite un tiempo adecuado para la reducción y la retirada sin efectos adversos. En un ejemplo, para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con FPI, la invención proporciona una mejora que comprende evitar o interrumpir la administración de fluvoxamina y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona.

Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

De forma similae, otro aspecto de la invención proporciona el uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

Como se usa aquí, " uso concomitante" se entiende que es intercambiable con administración simultánea o coadministración. Así, se entiende que los términos comprenden la administración de forma simultánea o en momentos diferentes, y por la misma vía o por vías diferentes, siempre y cuando los dos agentes se administren de una manera que permita que ambos agentes afecten al cuerpo al mismo tiempo. Por ejemplo, el uso concomitante puede referirse a una medicación administrada de forma concomitante, ya sea prescrita por el mismo u otro profesional, o para la misma o diferente indicación.

También proporcionamos un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona y una terapia con fluvoxamina, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y administrar una terapia alternativa que no es fluvoxamina. En un aspecto, la terapia alternativa que no es fluvoxamina es un medicamento que no es un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2. Preferiblemente, este medicamento no es un inhibidor moderado a fuerte de CYP1A2 y de otra enzima de CYP seleccionada del grupo que incluye CYP3A4, CYP2C9, y I o CYP2C19. En algunos ejemplos, el medicamento se selecciona del grupo que consiste en Citalopram (Celexa) , Escitalopram (Lexapro) , Fluoxetina ( (Prozac, Prozac Weekly) , Paroxetina (Paxil, Paxit CR, Pexeva) , y lo Sertralina (Zoloft) .

También proporcionamos un medio para administrar una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI) , que implica administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, e informar al paciente de una, dos, tres o más cualesquiera de las siguientes opciones:

(a) informar al paciente que la fluvoxamina se debe ser evitada o suspendida.

(b) informar al paciente que la co-administración de pirfenidona con medicamentos que son inhibidores moderados a fuertes de CYP1A2 y de otra enzima de CYP

seleccionada del grupo que consiste en CYP3A4, CYP2C9, y I o CYP2C19, puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de reacciones adversas de la pirfenidona,

(c) informar al paciente que la co-administración de pirfenidona con fluvoxamina puede alterar el efecto terapéutico o el perfil de reacciones adversas de la pirfenidona,

(d) informar al paciente que está contraindicado el uso de pirfenidona en pacientes en tratamiento con fluvoxamina,

(e) informar al paciente que la co-administración de pirfenidona y fluvoxamina dio lugar a un aumento que fue, en promedio, casi 6 veces superior en la exposición a la pirfenidona,... [Seguir leyendo]

1. Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

2. El uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar, contraindicar o suspender el uso concomitante de fluvoxamina.

3. La pirfenidona para el uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el paciente es un paciente que evita el uso concomitante de fluvoxamina ya que el uso concomitante de pirfenidona con fluvoxamina está contraindicado.

4. La pirfenidona para el uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2 en donde el paciente es un paciente que ha suspendido el uso de fluvoxamina antes del inicio de la terapia con pirfenidona con el fin de evitar una eliminación reducida de o una exposición aumentada a la pirfenidona.

5. Pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde está contraindicada o se evita la administración de fluvoxamina al paciente con el fin de evitar una eliminación reducida de o una exposición aumentada a la pirfenidona.

6. La pirfenidona para uso o el uso de la reivindicación 4, en donde el paciente ha suspendido la administración de fluvoxamina 1 mes antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona.

7. La pirfenidona para uso o el uso de la reivindicación 4, en donde el paciente h suspendido la administración de fluvoxamina 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona.

8. La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el paciente sufre de una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia benigna de próstata, infarto coronario o infarto de miocardio, fibrilación auricular, infarto cerebral, fibrosis miocárdica, fibrosis músculo-esquelética, adherencias postquirúrgicas, cirrosis hepática, enfermedad fibrótica renal, enfermedad fibrótica vascular, esclerodermia, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatía diabética, o lesiones en la piel, fibrosis en los ganglios linfáticos asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artríticas; sepsis; shock séptico; shock endotóxico; sepsis por gram-negativos; síndrome de shock tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS) ; shigelosis; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; glomerulonefritis; esclerodermia; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia gravis; anemia hemolítica

autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreática; hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; fibrosis renal; nefropatía diabética; síndrome del intestino irritable; pirosis; reestenosis; malaria cerebral; accidente cerebrovascular o lesión isquémica; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o crónico, alergias, incluyendo rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardiaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiters; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis o múltiples trastornos óseos relacionados con mieloma; cáncer, incluyendo pero no limitado a carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorectal, melanoma maligno, cáncer gástrico, o cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto contra huésped; o enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, lupus o fibromialgia; sida u otras enfermedades virales como Herpes Zoster, herpes simple I o 11 , virus de la gripe, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias benignas y malignas) , leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo el carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorectal; mela noma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) , metástasis óseas; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental, o dolor de artritis; trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular, o hemangioma infantil; afecciones asociadas con las vías de señalización de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, incluyendo afecciones asociadas con la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia, o dolor) ; hipoxia de órgano, agregación plaquetaria inducida por trombina; o enfermedades causadas por protozoos.

9. La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática (IPF) .

10. La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la pirfenidona es administrada en una dosis total diaria de 1800 mg al día.

. La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la pirfenidona es administrada en una dosis total diaria de 2400 mg o 2403 mg por día.

12. La pirfenidona para uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o 11, en donde cada dosis de pirfenidona administrada es 801 mg.

13. La pirfenidona para uso o el uso de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la pirferidona es para administración al paciente tres veces al día.

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