Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés.

Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:**fórmula**

Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de varias afecciones inflamatorias y/o afecciones fibróticas, incluyendo aquellas asociadas con actividad potenciada de cinasa p38.

Antecedentes de la invención Se ha observado que un gran número de afecciones crónicas y agudas están asociadas con una perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citocinas participan en esta respuesta, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNFα. Parece que la actividad de estas citocinas en la regulación de la inflamación puede asociarse con la activación de una enzima de la vía de señalización celular, un miembro de la familia MAP cinasa conocido generalmente como p38, y también conocido como SAPK, CSBP y RK.

Varios inhibidores de p38, tales como NPC 31169, SB239063, SB203580, FR-167653, y pirfenidona se han ensayado in vitro y/o in vivo y se ha descubierto que son efectivos para modular respuestas inflamatorias.

Todavía hay una necesidad de fármacos seguros y efectivos para mejorar varias afecciones inflamatorias y/o afecciones fibróticas, tales como fibrosis pulmonar inflamatoria y/o fibrosis pulmonar idiopática.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la reivindicación 1. La presente invención también proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones fibróticas de acuerdo con la reivindicación 2.

Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para modular un sistema de proteína cinasa activada por estrés (SAPK) , que incluye poner en contacto un compuesto con una proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) , en el que el compuesto muestra un CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de al menos una MAPK p38; y en el que la puesta en contacto se lleva a cabo a una concentración moduladora de SAPK que es menor que la CE30 para la inhibición de la al menos una MAPK p38 por el compuesto.

Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar o prevenir un estado de enfermedad en un sujeto, incluyendo, identificar a un sujeto en riesgo de o que tenga una afección seleccionada entre una afección inflamatoria y una afección fibrótica; administrar un compuesto al sujeto en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la afección; en el que el compuesto muestra un CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de al menos una MAPK p38; y en el que la cantidad efectiva produce una concentración en sangre, suero u otro fluido corporal que es menor que la CE30 para la inhibición de la al menos una MAPK p38.

Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para identificar un compuesto farmacéuticamente activo, que incluye: proporcionar una biblioteca de compuestos; ensayar una pluralidad de compuestos a partir de la 45 biblioteca para la inhibición de al menos una MAPK p38; y seleccionar al menos un compuesto a partir de la pluralidad de compuestos, en el que el compuesto seleccionado muestra una CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 pM para la inhibición de la al menos una MAPK p38.

Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para identificar un compuesto farmacéuticamente activo, que incluye: proporcionar una biblioteca de compuestos; ensayar una pluralidad de compuestos a partir de la biblioteca para la inhibición de la secreción de TNFα en un fluido corporal in vivo; y seleccionar al menos un compuesto a partir de la pluralidad de compuestos, en el que el compuesto seleccionado muestra una CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de la secreción de TNFα en un fluido corporal

in vivo.

Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para identificar un compuesto farmacéuticamente activo, que incluye: proporcionar una biblioteca de compuestos; ensayar una pluralidad de compuestos a partir de la biblioteca para la inhibición de la secreción de TNFα por células cultivadas in vitro; y seleccionar al menos un compuesto a partir de la pluralidad de compuestos, en el que el compuesto seleccionado muestra una CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de la secreción de TNFα por células cultivadas in vitro.

Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para identificar un compuesto farmacéuticamente activo, que incluye: proporcionar una biblioteca de compuestos; ensayar una pluralidad de compuestos a partir de la 65 biblioteca para la inhibición de la secreción de TNFα en un fluido corporal in vivo; y seleccionar al menos un compuesto a partir de la pluralidad de compuestos, en el que el compuesto seleccionado muestra una CE50 en el intervalo de

aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de la secreción de TNFα por células cultivadas in vitro.

En el presente documento se describe un método para identificar un compuesto farmacéuticamente activo, que incluye: proporcionar una biblioteca de compuestos; ensayar una pluralidad de compuestos a partir de la biblioteca para la inhibición de la secreción de TNFα por células cultivadas in vitro; y seleccionar al menos un compuesto a partir de la pluralidad de compuestos, en el que el compuesto seleccionado muestra una CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de la secreción de TNFα en un fluido corporal

in vitro.

También se describen en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula del Subgénero III:

Subgénero III;

En la que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, F, y OH; y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y CF3; y en la que el compuesto presenta un valor de IBC50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de MAPK de p38; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o profármaco del compuesto.

Se describe en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula del Género VI:

Género VI

En la que Ar es piridinilo o fenilo; Z es O o S; X3 es H, F, Cl, OH, o OCH3; R2 es metilo, C (=O) H, C (-O) CH3, C (=O) O-glucosilo, fluorometoxilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilmetoxilo, metilhidroxilo, o fenilo; y R4 es H o hidroxilo; con la condición de que cuando R2 es trifluorometilo Z es O, R4 es H y Ar es fenilo, el fenilo no está únicamente sustituido en la posición 4’ por H, F, u OH; en la que el compuesto presenta un valor de CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de MAPK de p38; o una sal

farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o profármaco del compuesto.

También se describen en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula del Género VII:

Género VII

En la que X3 es H, halógeno, alcoxi C1-C10, u OH; 1Y, 2Y, 3Y, y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo sustituido, halógeno, hidroxi, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C40, R4 es H, halógeno, u OH; y en la que el compuesto presenta un valor de CE50 en el intervalo de aproximadamente 1 μM a aproximadamente 1000 μM para la inhibición de MAPK de p38; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o profármaco de los compuestos.

Una realización adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 45 Estas y otras realizaciones se describen con mayor detalle a continuación.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una representación esquemática de la cascada de señalización de MAPK p38 (técnica anterior, Figura 1 de Underwood et al., 2001 Prog Respir Res 31:342-345) . Este esquema muestra la activación de la cascada de señalización de p38 por varios estímulos y los efectos cadena abajo de la activación de p38 en una respuesta inflamatoria a través de la activación transcripcional y traduccional/estabilización de ARNm. La Figura 2 es una representación que muestra la inhibición fraccional de p38γ por varios metabolitos y análogos de pirfenidona en función de la concentración de los compuestos. Las concentraciones CE50... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:

2. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una afección fibrótica en un sujeto.

3. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección se selecciona entre el grupo que consiste en 10 fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis renal.

4. Un compuesto para el uso de la reivindicación 3, en donde la afección es fibrosis pulmonar idiopática.

5. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección es fibrosis musculoesquelética. 15

6. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección es fibrosis cardíaca.

7. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección es bronquiolitis obliterante.

8. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección es fibrosis crónica del aloinjerto.

9. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección es leiomioma.

10. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la afección es fibrosis endomiocárdica. 25

11. Un compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde el compuesto inhibe una cinasa en la vía de señalización de SAPK.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente 30 farmacéuticamente aceptable.