COMPUESTOS DE CICLOPENTA[G]QUINAZOLINA ANTICANCEROSOS.

Una ciclopenta[g]quinazolina de fórmula (I): en la que:A es un grupo OR0 o NR0R1 en los que R0 y R1 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

p es un entero en el intervalo de 1 a 4; R2 es etilo, propilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo o 2-cianoetilo; Ar1 es 1,4-fenileno, que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro, o Ar1 es tiofeno-2,5-diilo, tiazol-2,5-diilo o piridin-2,5-diilo; y R3 es un grupo de fórmula: -A5-CON(R)CH(Y4)Y5en la que A5 es un grupo alquileno C1-6 y R es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4 o alquinilo C3-4;Y4 es carboxilo, tetrazol-5-ilo, N-(alquil C1-4-sulfonil)carbamoílo o N-(fenilsulfonil)carbamoílo que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes en el anillo fenilo seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinilo o tetrazol-5-ilsulfonilo; e Y5 es un grupo de fórmula: -A4-CO2Hen la que A4 es un grupo alquileno C2-6;estando opcionalmente el compuesto (I) en forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable

Compuestos de ciclopenta[g]quinazolina anticancerosos.

Esta invención se refiere a agentes anticancerosos novedosos y más particularmente se refiere a derivados de ciclopenta[g]quinazolina que poseen actividad antiproliferativa.

Un grupo de agentes anticancerosos comprende antimetabolitos que tienen actividad antifolato, tales como el inhibidor de dihidrofolato reductasa, metotrexato y los inhibidores de timidilato sintasa (TS) CB3717, raltitrexed y ZD9331. Se describe y reivindica CB3717 en el documento EP-B-0031237, raltitrexed en el documento EP-B-0239362 y ZD9331 en el documento EP-B-0562734. Todos estos inhibidores de TS tienen actividad clínica demostrable en una serie de tumores sólidos (véanse Cancer Treatment Reports, 1986, 70, 1335 y Beale y col., "Tomudex: Clinical Development" en "Antifolate Drugs in Cancer Therapy" (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, Nueva Jersey, EE.UU., pág. 177-181, 1999). Los efectos secundarios de raltitrexed y ZD9331 están relacionados principalmente con la inhibición de la TS en intestino y médula ósea.

La TS cataliza la metilación de monofosfato de desoxiuridina para producir monofosfato de timidina, que es necesario para la síntesis de ADN. La actividad anticancerosa de estos agentes puede evaluarse in vitro determinando su efecto inhibidor sobre esa enzima, y en cultivos celulares mediante su efecto inhibidor en una serie de líneas celulares de cáncer de ratón y humano (véanse Boyle y col., "ZD9331: Preclinical and clinical studies" en "Antifolate Drugs in Cancer Therapy" (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, Nueva Jersey, EE.UU., pág. 243-260, 1999 y Hughes y col., "Raltitrexed (Tomudex), a highly polyglutamatable antifolate thymidylate synthase inhibitor: design and preclinical activity" en "Antifolate Drugs in Cancer Therapy" (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, Nueva Jersey, EE.UU., pág. 147-165, 1999).

Más recientemente, se han desarrollado derivados de ciclopenta[g]quinazolina que muestran un buen nivel de actividad tanto con respecto a su capacidad de inhibir la TS como con respecto a su actividad anticancerosa frente a diversas líneas celulares.

El documento WO-A-94/11354 (British Technology Group Limited) da a conocer un compuesto tricíclico de fórmula:

en la que R¹ es hidrógeno, amino, alquilo C_1-4, alcoxilo C_1-4, hidroxialquilo C_1-4 o fluoroalquilo C_1-4;

R² es hidrógeno, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4, alquinilo C_3-4, hidroxialquilo C_2-4, halogenoalquilo C_2-4 o cianoalquilo C_1-4;

Ar es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo, que pueden portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_1-4 y alcoxilo C_1-4; y

R³ es un grupo de una de las siguientes fórmulas:

-NHCH(CO₂H) -A¹-Y¹ NH-A³-Y³

o R³ es un aminoácido de origen natural enlazado por N seleccionado del grupo consistente en L-alanina, L-leucina, L-isoleucina, L-valina y L-fenilalanina. Entre los compuestos dados a conocer, está el compuesto de L-Glu-γ-D-Glu CB300638, también mencionado en Clinical Cancer Research, 5, noviembre de 1999 (suplemento) nº 566 (Theti y col.) y en "Proceedings of the American Association for Cancer Research", 41, marzo de 2000, nº 33 (Jackman y col.), así como en J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926, donde se da a conocer en la página 1923 como compuesto 7b.

El documento WO-A-95/30673 (British Technology Group Limited) da a conocer ciclopenta[g]quinazolinas de fórmula:

en la que R¹ es hidrógeno, amino, alquilo C_1-4, alcoxilo C_1-4, hidroxialquilo C_1-4 o fluoroalquilo C_1-4;

R² es hidrógeno, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4, alquinilo C_3-4, hidroxialquilo C_2-4, halogenoalquilo C_2-4 o cianoalquilo C_1-4;

Ar¹ es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo, que pueden portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C_1-4 y alcoxilo C_1-4; y

R³ es un grupo de una de las siguientes fórmulas:

-A¹-Ar²-A²-Y¹ -A⁵-CON(R)CH(Y⁴)Y⁵ -A⁸-X-Ar⁴

La isoforma α del receptor de folato (α-FR; proteína de unión a folato asociada a membrana) es una proteína de membrana celular anclada a glucosilfosfatidilinositol que tiene una muy alta afinidad por ácido fólico y los folatos reducidos biológicamente más relevantes (Kd ∼0,1 nM). El mecanismo de internalización de folato es la endocitosis mediada por receptor. El α-FR se expresa en exceso en muchos carcinomas, particularmente aquellos de origen ovárico, donde se expresa en exceso en gran medida y homogéneamente en el 90% de los casos; véase Cancer Res. 51, 5329-5338, 1991 (Campbell y col., 1991). Además, una alta expresión de α-FR se ha ligado a enfermedad agresiva resistente a platino y mal pronóstico, véanse Int. J. Cancer 74, 193-198, 1997 e Int. J. Cancer 79, 121-126, 1998 (ambos de Toffoli y col.). La isoforma β se expresa ampliamente en tumores de origen epitelial y no epitelial, siendo generalmente los niveles de expresión bajos/moderados y altos, respectivamente, revisado en Critical Rev. Therap. in Drug Carrier Systems 15, 587-627, 1998 (Reddy y Low).

Los receptores de folato (α y β) se expresan en algunos tejidos normales de adultos (expresión baja a moderada). Una expresión significativa de α-FR está limitada a los túbulos proximales del riñón y al plexo coroidal, aunque se sugiere que está localizada en la superficie de membrana apical de estos órganos y por lo tanto no puede desempeñar un papel significativo en la captación de folato de la sangre (Reddy y Low, ibid.). Puede haber una función especializada de α-FR en los túbulos proximales del riñón para recuperar folatos que escapan en el filtrado.

Se ha teorizado que el α-FR está implicado en rutas de señalización celular. Por ejemplo, en células de carcinoma de ovario IGROV-1, experimentos de inmunoprecipitación han mostrado que el α-FR está asociado en membranas con la proteína G G_{α 1-3} y la cinasa no receptora lyn.

La alta expresión de FR en algunos tumores respecto a tejidos normales se está explotando en varias áreas de la medicina del cáncer, incluyendo el suministro selectivo a tumores de conjugados de ácido fólico y toxinas, liposomas, agentes de formación de imágenes o citotóxicos (Reddy y Low, ibid.). Por ejemplo, los conjugados de ácido fólico-desferroxamina-¹¹¹In se detectan sólo en tumores que expresan FR y no en tejidos normales de ratones, con la excepción de células epiteliales de riñón. La alta selectividad de este enfoque reside en las afinidades muy baja y alta del ácido fólico (un componente no mayoritario del plasma) por RFC (portador de folato reducido) y FR, respectivamente. Por tanto, fármacos antifolato con afinidades baja y alta similares por RFC y α-FR respectivamente podrían ser altamente selectivos por tumores que expresan en exceso α-FR respecto a tejidos normales. En contraposición con los conjugados de ácido fólico, no requerirían escisión intracelular para ser activos.

Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos de la clase general de ciclopenta[g]quinazolinas tienen un nivel inesperadamente alto de selectividad por líneas celulares tumorales humanas que expresan receptor de α-folato. En consecuencia, la presente invención comprende una ciclopenta[g]quinalina de fórmula (I):

 

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Reivindicaciones:

1. Una ciclopenta[g]quinazolina de fórmula (I):

en la que:

A es un grupo OR⁰ o NR⁰R¹ en los que R⁰ y R¹ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4;

p es un entero en el intervalo de 1 a 4;

R² es etilo, propilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo o 2-cianoetilo;

Ar¹ es 1,4-fenileno, que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro, o Ar¹ es tiofeno-2,5-diilo, tiazol-2,5-diilo o piridin-2,5-diilo; y

R³ es un grupo de fórmula:

-A⁵-CON(R)CH(Y⁴)Y⁵

en la que A⁵ es un grupo alquileno C_1-6 y R es hidrógeno, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4 o alquinilo C_3-4;

Y⁴ es carboxilo, tetrazol-5-ilo, N-(alquil C_1-4-sulfonil)carbamoílo o N-(fenilsulfonil)carbamoílo que puede portar opcionalmente uno o dos sustituyentes en el anillo fenilo seleccionados del grupo consistente en halógeno, nitro, alquilo C_1-4 y alcoxilo C_1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinilo o tetrazol-5-ilsulfonilo; e

Y⁵ es un grupo de fórmula:

-A⁴-CO₂H

en la que A⁴ es un grupo alquileno C_2-6;

estando opcionalmente el compuesto (I) en forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable.

2. Una ciclopenta[g]quinazolina según la reivindicación 1 en la que:

A es un grupo OR⁰ en el que R⁰ es hidrógeno o metilo;

R² es etilo o prop-2-inilo y

Ar¹ es 1,4-fenileno o 1,4-fenileno que tiene un 2-fluoro.

3. Una ciclopenta[g]quinazolina según la reivindicación 2, en el que R³ es un grupo tal que NH₂CH(COOH)R³ comprenda ácido N-L-γ-glutamil-D-glutámico.

4. Una ciclopenta[g]quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que p es 1.

5. Una ciclopenta[g]quinazolina según la reivindicación 1, seleccionada del grupo consistente en:

ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-metoximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino]benzoil}-L-γ-glutamil}-D-glutámico;

ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-hidroximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino]benzoil}-L-γ-glutamil}-D-glutámico y

ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-hidroximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino]benzoil}-L-γ-glutamil}-N-metil-L-glutámico;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una ciclopenta[g]quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el átomo de carbono en la posición 6 del sistema de anillo tiene la orientación S.

7. Una ciclopenta[g]quinazolina según la reivindicación 1, en la que el átomo de carbono alfa del grupo CONHCH(CO₂H)- tiene la configuración L.

8. Una ciclopenta[g]quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en terapia.

9. Una composición farmacéutica que comprende una ciclopenta[g]quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 que comprende adicionalmente una o más de otras sustancias anticancerosas.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que las sustancias anticancerosas adicionales se seleccionan de otros antimetabolitos, agentes de interacción con ADN, inhibidores de la transducción de señal y otros inhibidores de rutas desreguladas en tumores.

12. Una ciclopenta[g]quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento del cáncer.

13. Una ciclopenta[g]quinazolina según la reivindicación 12, en la que el cáncer comprende un carcinoma de origen ovárico.

 

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