Composición para la preparación de 17-vinil-triflatos como intermedios.

Una composición que comprende un compuesto de fórmula (II), un compuesto de fórmula (III),

un agente de triflatación y una base que comprende una amina terciaria o heterocíclica tal que el pKa del ácido conjugado a 25ºC está en el intervalo de 5,21 a 12,**Fórmula**

en la que R' representa hidrógeno o un grupo acilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o uno de sus derivados protegidos;

caracterizada por que la base se selecciona del grupo que consiste en piridina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), quinuclidina y 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Composición para la preparación de 17-vinil-triflatos como intermedios

La presente invención se refiere a una composición que se manifiesta en un procedimiento para la preparación del compuesto abiraterona o a una de sus sales o derivados.

Acetato de abiraterona de fórmula:

es un potente inhibidor selectivo, activo por vía oral de la enzima clave en la síntesis de testosterona, 17a- h¡drox¡lasa-C17,20-liasa, conocido también como inhibidor del esteroide 17a-monooxigenasa o citocromo P450i7A humano. La supresión de la síntesis de testosterona se ha demostrado con acetato de abiraterona en pacientes con 10 cáncer de próstata.

El compuesto se dio a conocer en primer lugar en el documento WO-A-93/20097, con un procedimiento de síntesis más para el compuesto en el documento WO-A-95/09178 (ambos de British Technology Group Limited). En particular, el documento WO-A-95/09178 da a conocer la síntesis de un compuesto de fórmula:

RO

en la que el sustituyente R1 en 3(3 es hidrógeno o un grupo acilo inferior con 2 a 4 átomos de carbono. Uno de los procedimientos dados a conocer lo hace a partir de la cetona correspondiente a través del esteroide enol triflato (trifluorometilsulfonato):

El documento WO-A-95/09178 sugiere reemplazar el triflato por un Intermedio de yoduro de vlnilo correspondiente y utiliza este para preparar compuestos haciendo reaccionar éste con un borano sustituido en (3-piridil) de fórmula:

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono y Z1 y Z2 representan independientemente hidroxi, alcoxi o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o Z1 y Z2 representan conjuntamente un grupo alquilendioxi de 2 o 3 átomos de carbono.

El intermedio triflato también está descrito en J. Med. Chem. (1995), 38(13), 2463-71 (Potter et al.): J. Med. Chem. (1997), 40(20), 3297-3304 (Ling et al.): J. Med. Chem. (2000), 43(22), 4266-4277 (Hartmann et al.):Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1993), 335(5), 439-44 (Schweder et al.): Tet. Lett. (1990), 31(13), 1889-1892 y Tet. Lett. (1991), 32(12), 1579-82 (ambos Ciattini et al.): Archiv. der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (2001), 334(12), 373-374 y Steroid Biochem. Molec. Biol. (2003), 84, 555-562 (ambos Haidar et al.): Synthesis (1986), 320- 322 (Cacchi et al.): y J. Organomet. Chem. (1989), 367(3), 375-82 y Synth. Commun. (1987), 17(12), 1389-402 (ambos Orsini et al.). Todas estas referencias preparan el triflato intermedio según el procedimiento recomendado en un estudio titulado "Perfluoroalkanesulfonic Esters: Methods of Preparation and Application in Organic Chemistry", Synthesis, 1982, 85-126 (Stang et al.).

La página 107 del estudio aboga contra el uso de bases simples como piridina, lutidina o trietilamina, en cuanto que éstas dan subproductos indeseables en la etapa de triflato. Stang et al. recomiendan en lugar de éstas la utilización de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DTBMP), a pesar del hecho de que esta base es costosa. Así todas las síntesis descritas del intermedio triflato de abiraterona hasta ahora han utilizado DTBMP, u ocasionalmente 2,6-di-terc- butilpiridina.

Los presentes inventores han observado que la reacción del triflato original, que hasta ahora parecía no ser la ruta preferida, todavía tenían determinadas características atractivas. Sin embargo, también observaron que utilizando la base DTBMP cuando R1 es un grupo acilo inferior puede conducir a la eliminación del ácido, dando un subproducto indeseable de fórmula:

Los inventores actualmente han desarrollado una ruta mejor en el que la la producción del subproducto indeseable se reduce a niveles aceptables. Esto significa que el proceso de purificación se ha simplificado, en la medida en que pueden eliminarse las etapas costosas y lentas de cromatografía en columna. En la medida en que éste no utiliza el 5 reactivo costoso DTBMP, contrariamente a la enseñanza de Stang et al., la ruta se hizo comercialmente más atractiva aún.

Por consiguiente la presente invención comprende una composición que se manifiesta en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula(l):

en la que Ar representa un anillo completamente ¡nsaturado opcionalmente sustituidos de cinco o seis eslabones que contiene al menos un átomo de nitrógeno y se une al sistema de anillo principal por medio de un enlace carbono-carbono; y

R' representa hidrógeno o un grupo adío Inferior con 2 a 4 átomos de carbono; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;

el proceso incluye una etapa de formación del triflato mediante la cual una cetona de fórmula (II) se convierte en un triflato de fórmula (III), ambos están presentes en las composiciones de la presente invención:

(ii) ("i)

en la que R' es como se definió anteriormente, o uno de sus derivados protegido;

la etapa de formación del triflato se lleva a cabo en presencia de, y la composición contiene, una base que comprende una amina terciaria o heterocícllca, tal que el pKa del ácido conjugado a 25°C está en el intervalo de 5,21 a 12, seleccionada de la lista de la tabla 1 siguiente.

Utilizando el procedimiento en el cual la composición de la presente invención se manifiesta, resulta posible un 25 método para la preparación del compuesto de fórmula (I) que no requiere ninguna purificación cromatográflca en ninguna etapa de la síntesis.

El pKa del ácido conjugado es el logaritmo negativo de la constante de disociación del ácido, Ka, y generalmente se refiere a la capacidad de un grupo ionizable del compuesto orgánico para donar un protón (H+) en medio acuoso. Sin embargo, en el episodio que el compuesto no es soluble en agua, el valor utilizado puede referirse a la constante de disociación en una mezcla acuosa que contiene un cosolvente tal como el etanol.

Las bases son las presentadas en la tabla 1:

Tabla 1: Bases

Preferentemente el pKa del ácido conjugado a 25°C está dentro del Intervalo de 6,75 a 10,6. Más preferentemente la base es 2,6-lutidina o trietilamina.

A modo de comparación, el pKgdel ácido conjugado de 2,6-di-terc-butil-4-metllp¡ridina es 4,41 en disolvente EtOH al 50% a 27 ± 2°C, véase J. Org. Chem. (1973), 38, 1123-1126 (Deutsch et al.). El pKa del ácido conjugado de 2,6-di- terc-butil-piridina es 4,95. Ambos están fuera del intervalo especificado en la presente invención.

Preferentemente la etapa de formación del trlflato se lleva a cabo en, y la composición de la invención contiene, un disolvente que comprende un disolvente orgánico clorado o un áster orgánico. Los ásteres orgánicos adecuados incluyen acetato de etilo. Preferentemente el disolvente es un disolvente orgánico clorado como cloroformo y en particular diclorometano o 1, 2-dicloroetano.

Ar puede representar cualquier anillo completamente insaturado opcionalmente sustituido de cinco o seis eslabones que contiene al menos un átomo de nitrógeno y se unió al sistema de anillo principal por medio de un enlace carbono-carbono. La sustitución opcionalmente puede adoptar la forma de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente el anillo completamente insaturado contiene uno o dos heteroátomos, siendo por lo menos uno de ellos nitrógeno. Los anillos completamente insaturados de cinco eslabones Incluyen plrrol, ¡mldazol, plrazol, ¡sotlazol e isoxazol. Los anillos aromáticos de seis eslabones totalmente ¡nsaturados incluyen los anillos aromáticos piridina, pirazina, pirimidina y piridazlna. Preferentemente Ar representa un anillo totalmente ¡nsaturado ¡nsustltuldo de cinco eslabones, o un anillo aromático de seis eslabones opclonalmente sustituido con un único sustituyente.

En el caso de Ar que representa un anillo completamente insaturado de cinco eslabones ¡nsustltuldo, los valores preferidos Incluyen:

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (II), un compuesto de fórmula (III), un agente de triflatación y una base que comprende una amina terciaria o heterocíclica tal que el pKa del ácido conjugado a 25°C está en el intervalo de 5,21 a 12,

en la que R' representa hidrógeno o un grupo adío Inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; o uno de sus derivados protegidos;

caracterizada por que la base se selecciona del grupo que consiste en piridina, 2,6-lutidina, A/-metilmorfolina, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trimetilamina, trietilamina, A/,A/-diisopropiletilamina (DIPEA), qulnuclidina y 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que la base es la 2,6-lutidina o trietilamina.

3. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente de triflatación es anhídrido tríflico.

4. Una composición según la reivindicación 1, que adicionalmente comprende un disolvente, en la que el disolvente

comprende un disolvente orgánico clorado o un disolvente de tipo áster orgánico.

5. Una composición según la reivindicación 4, en la que el disolvente comprende un disolvente seleccionado de cloroformo, diclorometano y 1, 2-dicloroetano.

6. Una composición según la reivindicación 1, en la que R' representa un grupo acetilo.