Triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes como moduladores del SNC.

Un material cetógeno seleccionado de entre el grupo que consiste en (R)-3-hidroxibutirato,

sus sales, oligómeros de (R)-3-hidroxibutirato y ésteres de (R)-3-hidroxibutirato con glicerol o (R)-1,3-butandiol para el tratamiento del dolor, en el que el tratamiento es mediante la administración oral de dicho material a una dosis de 5 a 5.000 mg/kg de peso corporal al día.

Triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes como moduladores del SNC

La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones que tienen el efecto de modular la actividad del sistema nervioso central de los mamíferos, tal como de aumentar la tolerancia con respecto a los estímulos dolorosos. La presente invención también proporciona el tratamiento de un paciente en necesidad de terapia para el dolor que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o de una composición de la invención. Un aspecto adicional más de la presente invención proporciona la mejora de la tolerancia al dolor de un sujeto mamífero que comprende la administración de una cantidad del compuesto o de la composición de la invención suficiente para efectuar dicha mejora.

Se sabe que los estados neurodegenerativos tanto agudos como crónicos en mamíferos, por ejemplo en el hombre, pueden ser tratados mediante la inducción de cetosis. Dicha cetosis puede proporcionarse mediante una restricción en la dieta, por ejemplo, mediante la supresión o la exclusión de carbohidratos, o mediante la administración de materiales cetógenos, tales como triglicéridos, ácidos grasos libres, alcoholes (por ejemplo, butan-1, 3-diol) , acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato y sus conjugados entre sí y con fracciones adicionales, por ejemplo, ésteres y polímeros de éstos. Los materiales cetógenos producen así una cetosis fisiológicamente aceptable cuando son administrados a un paciente.

Algunas indicaciones terapéuticas adicionales para la aplicación de cetosis incluyen epilepsia, diabetes, distrofias y trastornos mitocondriales. En el caso de la epilepsia, se ha aplicado una dieta cetógena en el tratamiento de las convulsiones intratables con un cierto éxito durante varios años, aunque el mecanismo por el que la supresión de las convulsiones se consigue sigue siendo incierto.

Los presentes inventores han estado estudiando el modo de acción de los materiales cetógenos en lesiones del SNC, y particularmente han estudiado la actividad eléctrica cerebral completa de mamíferos con vistas a comprender más completamente su efecto global sobre el funcionamiento del cerebro. Sorprendentemente, han averiguado ahora que las cetosis inducen cambios completamente imprevistos tales que es evidente que el estado de ánimo, las funciones cognitivas y la tolerancia al dolor se ven todos afectados de una forma positiva.

Se ha demostrado que el análisis de los potenciales de campo cerebrales ("Tele-Stereo-EEG") es una herramienta muy sensible para la caracterización de los efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso central (Dimpfel y col., 1986) . Después de la administración de un fármaco de acción central, los cambios cuantitativos en los potenciales de campo cerebrales pueden considerarse como una huella característica de ese fármaco en particular. Se han obtenido las "huellas" de más de 100 compuestos, que incluyen 8 categorías farmacológicas establecidas, por ejemplo, analgésicos, antidepresivos, neurolépticos, estimulantes, tranquilizantes, sedantes y narcóticos. Diferentes dosis del mismo fármaco provocan cambios cuantitativos en la potencia eléctrica. Esta metodología puede demostrar también por tanto las posibles relaciones entre la dosis y la respuesta. Una comparación directa con fármacos de referencia específicos, o mediante un análisis discriminatorio con respecto a una amplia base de datos de huellas, permite la detección de cualquier similitud posible con fármacos establecidos. En general, las "huellas" muestran notables diferencias para los fármacos prescritos para indicaciones diferentes, y son similares para los fármacos con indicaciones similares (Dimpfel 2003) . Adicionalmente, el patrón de los cambios en el EEG en la rata es una herramienta útil en la predicción de posibles cambios en el espectro eléctrico del EEG en los seres humanos.

Mediante la aplicación de esta técnica a la cetosis, particularmente a la inducida mediante la administración directa de la sal sódica de (R) -3-hidroxibutirato, los presentes inventores han sido capaces de demostrar claramente unos efectos cerebrales completos coherentes con las anteriormente mencionadas actividades antidepresivas, cognitivas y analgésicas.

Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invención se proporciona el tratamiento de un sujeto en necesidad de terapia para el dolor que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad de un material cetógeno suficiente para producir una cetosis en el sujeto suficiente para proporcionar un efecto analgésico.

La cetosis producida está preferiblemente en un estado en el que se elevan los niveles de una o ambas de las concentraciones sanguíneas del sujeto de acetoacetato y de (R) -3-hidroxibutirato. Preferiblemente la concentración total de estos â?cuerpos cetónicosâ? en la sangre se eleva por encima de los niveles normales en nutrición entre 0, 1 y 30 mM, más preferiblemente entre 0, 3 y 15 mum, aún más preferiblemente entre 0, 5 y 10 mM y lo más preferiblemente entre 3 y 8 mM. Con el fin de maximizar los niveles de dichos compuestos en el SNC es deseable

saturar el transportador mediante el cual el (R) -3-hidroxibutirato atraviesa la barrera hematoencefálica: esto se produce entre 3 y 5 mM.

En su interpretación más amplia, el material cetógeno puede ser cualquiera de los usados en el tratamiento de una epilepsia resistente que está dentro de las reivindicaciones, tales como las cremas y las grasas que están dentro de las reivindicaciones, combinadas con carbohidratos inferiores, y posiblemente proteínas superiores, por ejemplo, según se establece en el documento US 6.207.856 (Veech) . Sin embargo, con objeto de evitar las consecuencias indeseables de dichas dietas, los materiales preferidos se eligen de entre acetoacetato, (R) -3-hidroxibutirato, sales, ésteres y oligómeros de éstos. Otros materiales aceptables son los precursores metabólicos de las cetonas, a saber, el (R) -1, 3-butandiol.

Algunos materiales en particular son conocidos a partir de las siguientes referencias según se establece en la tabla 1, a continuación. Las dosis y los formatos son según se describen en los documentos identificados en la tabla. Típicamente, la cantidad de material cetógeno requerida puede ser determinada mediante la medición directa de los niveles sanguíneos directamente mediante el uso de un medidor tal como el Medisense Precision Extra (MedisenseInc, 4A Crosby Drive Bedford, MA 01730) ; BioScanner 2000 (anteriormente conocido como MTM BioScanner 1000) de Polymer Technology Systems Inc. Indianapolis, Indiana. De esta forma puede determinarse la cantidad de cetosis derivada de una dosis establecida, y esa dosis puede repetirse para que se ajuste al individuo.

Los intervalos de dosis típicos, por ejemplo, podrían estar en el intervalo de entre 5 a 5.000 mg/kg de peso corporal, particularmente para un material de (R) -3-hidroxibuitrato que contiene dicho (R) -3-hidroxibuitrato oligómero o sus ésteres con, por ejemplo, glicerol o (R) -butan-1, 3-diol, más preferiblemente entre 30 y 2.000 mg/kg de peso corporal, lo más preferiblemente entre 50 y 1.000 mg/kg de peso corporal al día. Las dosis se administran convenientemente con las comidas cuando se administran por vía oral, convenientemente antes o al mismo tiempo que dichas comidas. Unos niveles sanguíneos regulares se alcanzan más fácilmente mediante una dosificación de tres o cuatro veces al día.

En un segundo aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un material cetógeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

De nuevo, los materiales cetógenos adecuados son según se describe para el primer aspecto de la invención y según se ejemplifica en la tabla 1.

Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor que comprende como principio activo un material cetógeno que está dentro de las reivindicaciones. La composición incluye preferiblemente diluyentes, excipientes y/o materiales portadores.

TABLA 1

Material Tipo Referencia

(R) -3-hidroxibutirato de sodio Sal US 4579955 US 4771074

(R) -1, 3-butandiol Precursor metabólico Gueldr y al (1994) Metabolic Brain Disease Vol. 9 Nº 2

Acetoacetilbutandiol Precursor metabólico US 4997976 US 5126373

BHB dímero y trímero Precursor metabólico JP 5009185 JP 2885261

Acetoacetiltri-3HB Precursor metabólico US 6207856

Triglicéridos de cadena media Precursor metabólico WO 01/82928

Triólido Precursor metabólico WO 00/15216 WO 00/04895

BHB-triglicérido Precursor metabólico US 5420335 US... [Seguir leyendo]

1. Un material cetógeno seleccionado de entre el grupo que consiste en (R) -3-hidroxibutirato, sus sales, oligómeros de (R) -3-hidroxibutirato y ésteres de (R) -3-hidroxibutirato con glicerol o (R) -1, 3-butandiol para el 5 tratamiento del dolor, en el que el tratamiento es mediante la administración oral de dicho material a una dosis de 5 a

5.000 mg/kg de peso corporal al día.

2. Un material para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado por que el tratamiento es para la producción de cetosas tal que la concentración total de acetoacetato y de (R) -3-hidroxibutirato 10 en la sangre del sujeto tratado se incrementa entre 0, 1 y 30 mM.

3. Un material para su uso como se reivindica en la reivindicación 2 caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y de (R) -3-hidroxibutirato en la sangre es de entre 0, 5 y 15 mM.

4. Un material para su uso como se reivindica en la reivindicación 2 caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y de (R) -3-hidroxibutirato en la sangre se incrementa entre 1 y 10 mM.

5. Un material para su uso como se reivindica en la reivindicación 2 caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y de (R) -3-hidroxibutirato en la sangre se incrementa entre 3 y 8 mM. 20

6. Un material para su uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que está en forma de una composición farmacéutica, que comprende el material como principio activo, junto con diluyentes, excipientes y /o materiales portadores.