Microespuma terapéutica.

Una microespuma para su uso en escleroterapia, que comprende:

un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable capaz de disolverse o ser absorbido esencialmente por completo por la sangre,

donde el gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable incluye menos del 40 % en volumen/volumen de nitrógeno y comprende al menos el 50 % de oxígeno o dióxido de carbono; y

un líquido esclerosante acuoso adecuado para su uso en escleroterapia, dicho líquido esclerosante acuoso que es polidocanol acuoso o tetradecilsulfato sódico;

caracterizado porque la microespuma tiene una densidad de entre 0,07 y 0,19 g/cm³ y es capaz de atravesar una aguja de calibre 21 de manera que el 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de al menos 25 μm tiene 150 μm de diámetro o inferior, y al menos el 95 % de estas burbujas tiene 280 μm de diámetro o inferior;

donde la espuma se puede obtener mediante un método que comprende el paso de la mezcla de un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable y el líquido esclerosante acuoso a través de uno o más pasos que tienen al menos unas dimensiones de sección transversal de entre 0,1 y 30 μm, la relación de gas a líquido que se controla de manera que la microespuma que se produce tenga una densidad de entre 0,07 g/ml y 0,19 g/ml, y una semi-vida de al menos 2 minutos.

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DESCRIPCIÓN

Microespuma terapéutica La presente invención se refiere a la generación de una microespuma que comprende un material esclerosante, en particular un líquido esclerosante, que es adecuado para su uso en el tratamiento de diversas dolencias médicas relacionadas con los vasos sanguíneos, en particular las venas varicosas y otros trastornos relacionados con la malformación venosa.

La esclerosis de las venas varicosas se basa en la inyección de sustancias esclerosantes líquidas en las venas que, entre otros, al provocar una reacción inflamatoria localizada, favorece la eliminación de estas venas anómalas. Cuando se inyecta una sustancia esclerosante en forma líquida, se mezcla con la sangre contenida en la vena y se diluye en una proporción desconocida. Los resultados son inciertos, debido a la sobre-o infra-dosificación, y están limitados a segmentos varicosos cortos. A medida que se reduce el tamaño de las venas varicosas que se deben inyectar, esta dilución es menor y los resultados obtenidos son más predecibles.

Hasta hace poco, la esclerosis era una técnica seleccionada en casos de venas varicosas pequeñas y medianas, con aquellas de un diámetro igual o superior a 7 mm que se trataban por cirugía. La esclerosis y la cirugía se complementaban entre sí pero el tratamiento esclerótico seguía sin ser aplicable a venas varicosas grandes. En estas venas varicosas grandes, si se inyectase una sustancia esclerosante, su concentración en la vena, su distribución homogénea en la sangre, y el tiempo durante el cual está en contacto con las paredes internas de los vasos tratados serían desconocidos.

En 1946, Orbach inyectó unos pocos centímetros cúbicos de aire en venas varicosas pequeñas y confirmó un desplazamiento de la sangre dentro del vaso que estaba ocupado por el aire inyectado. Una solución esclerosante introducida inmediatamente a continuación era más eficaz que si se hubiese inyectado en la sangre. No obstante, en venas varicosas gruesas, cuando se inyecta aire no se produce el fenómeno descrito de desplazamiento de la sangre por el aire inyectado, sino que el aire forma una burbuja dentro de la vena que hace que el método sea ineficaz en estos vasos.

El mismo autor tuvo la idea, unos años después, de inyectar espuma obtenida por agitación de un contenedor que contiene tetradecilsulfato sódico, que es un detergente aniónico esclerosante con una buena capacidad de espumación. El método tuvo poco uso debido al gran tamaño de las burbujas formadas y era peligroso debido a los efectos secundarios del nitrógeno atmosférico que sólo es ligeramente soluble en sangre. Ambos métodos tenían una repercusión práctica limitada con un uso únicamente en venas varicosas pequeñas.

Ahora se ha desarrollado una microespuma inyectable adecuada para usos terapéuticos y se describe en el documento EP 0656203 y en la patente de Estados Unidos 5.676.962. Estas patentes describen una microespuma producida con una sustancia esclerosante que, cuando se inyecta en una vena, desplaza la sangre y garantiza que el agente esclerosante entre en contacto con el endotelio del vaso a una concentración conocida y durante un tiempo controlable, consiguiendo la esclerosis de todo el segmento ocupado.

Las ventajas de uso de esta espuma son que permite conocer la concentración del agente esclerosante en el vaso sanguíneo, puesto que la microespuma desplaza la sangre y no se diluye en ella en la misma medida que lo haría 45 un líquido simple. Además, permite garantizar una distribución homogénea del producto de esclerosis en la vena y permite controlar el tiempo durante el cual se mantiene en contacto con las paredes internas de la vena. Ninguno de estos factores se conoce con precisión o se puede controlar con el uso de agentes esclerosantes en forma líquida simple.

La preparación de dicha microespuma se puede llevar a cabo con una solución de cualquier sustancia esclerosante, en particular polidocanol, tetradecilsulfato de un metal alcalino, por ejemplo, sal sódica, soluciones de glucosa hipertónica o gluco-salinas, glicerol crómico, oleato de etanolamina, morrhuato sódico o soluciones yódicas.

No obstante, este método conocido requiere la producción de la microespuma, por parte del facultativo, farmacéutico 55 o ayudante, inmediatamente antes de su administración al paciente. Dicho procedimiento prevé la variación del agente dependiendo de la persona que lo prepare, con necesidad de prestar atención al contenido de gas, el tamaño de burbujas y la estabilidad según la dolencia a tratar. También requiere un alto grado de precaución y conocimiento que puede ser difícil de replicar bajo presión, es decir, cuando el tiempo disponible para preparar la espuma es corto.

El método descrito en particular en las patentes anteriormente mencionadas usa una acción de batido a alta velocidad con una varilla para generar una espuma con las propiedades correctas. Otras técnicas presentadas en uso no producen dicha microespuma uniforme, estable o inyectable, y en particular incluyen aquellas en las que el gas se borbotea, por ejemplo se burbujea, en el esclerosante, por ejemplo, mediante la fuga en una jeringa rellena 65 de esclerosante por los lados del émbolo de la jeringa.

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Además, un problema al usar aire como gas para producir la espuma es la percepción de que no se deberían introducir grandes volúmenes de nitrógeno en pacientes de forma innecesaria, en particular cuando vasos grandes se llenan con espuma y se elimina. El embolismo gaseoso con nitrógeno sigue siendo una posibilidad.

La solubilidad de los gases fisiológicos en fluidos acuosos, tales como la sangre, varía considerablemente. Así, aunque el nitrógeno es casi el doble de insoluble en agua que el oxígeno en CNPT, el dióxido de carbono es por encima de 50 veces más soluble en líquidos acuosos que el nitrógeno y por encima de 25 veces más soluble que el oxígeno.

Tabla 1: Solubilidad de gases en agua en CNPT

Gas Solubilidad de la fracción molar 10-5

Helio Nitrógeno Oxígeno Xenón Óxido nitroso Dióxido de carbono 0, 7 1, 18 2, 3 7, 9 43, 7 61, 5

Actualmente se percibe que sería deseable la producción de dichas microespumas con gases que incorporan altas proporciones de gas que se dispersa fácilmente en sangre, tal como dióxido de carbono, para minimizar la 15 posibilidad de que el tratamiento produzca un embolismo gaseoso. No obstante, los facultativos también perciben que es una tarea difícil debido a su alta solubilidad en agua.

También sería deseable proporcionar una microespuma relativamente estable de carácter uniforme que se pueda producir fácilmente mediante el uso de un mecanismo relativamente simple y fiable, en lugar de uno que suponga el 20 uso de una alta velocidad de mezcla o de batida, cuyo tiempo de ejecución puede afectar las propiedades de la espuma.

Es deseable en particular que la microespuma producida de esta manera se pueda pasar a través de una aguja de un calibre adecuado para su inyección en vasos sanguíneos sin que se vuelva a convertir de forma significativa en 25 sus componentes gas y líquido separados y/o sin que cambien las características, tales como un incremento significativo del tamaño de las burbujas.

Dicha aguja puede ser de un diámetro muy pequeño, por ejemplo, una aguja del calibre 30 (0, 14 mm de diámetro interior) . Más habitualmente será más grande, por ejemplo, una aguja del calibre 18 a 22 (diámetro interior de 0, 838 30 a 0, 394 mm) , más preferentemente de calibre 19 a 21 (diámetro interior de 0, 686 mm) .

La velocidad a la que la espuma atraviesa la aguja puede ser tal que parte de la espuma se pueda descomponer, pero es deseable que se produzca una espuma que no se descomponga en condiciones normales de inyección, es decir, a velocidades compatibles con el control de la entrada de la espuma en la vena. Por ejemplo, debe soportar inyecciones a velocidades de 0, 1 a 0, 5 ml/segundo, más preferentemente de 0, 3 a 1 ml/segundo para una aguja del calibre 19 a 21.

Aún es más deseable proporcionar un dispositivo que sea de tipo estéril con respecto a la espuma que genera, en particular con respecto a microorganismos y pirógenos.

Es deseable en particular proporcionar un dispositivo sellado que funcione para producir una espuma de propiedades establecidas adecuadas para un procedimiento médico determinado sin intervención técnica del facultativo que realizará el procedimiento, o de su ayudante.

Una forma de dispositivo que posiblemente podría proporcionar estas propiedades deseadas sería un dispensador en aerosol de un tipo que produzca espumas. No obstante, para los fines de generar... [Seguir leyendo]

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1. Una microespuma para su uso en escleroterapia, que comprende: un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable capaz de disolverse o ser absorbido esencialmente por completo por la sangre, donde el gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable incluye menos del 40 % en volumen/volumen de nitrógeno y comprende al menos el 50 % de oxígeno o dióxido de carbono; y un líquido esclerosante acuoso adecuado para su uso en escleroterapia, dicho líquido esclerosante acuoso que es polidocanol acuoso o tetradecilsulfato sódico;

caracterizado porque la microespuma tiene una densidad de entre 0, 07 y 0, 19 g/cm³ y es capaz de atravesar una aguja de calibre 21 de manera que el 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de al menos 25 μm tiene 150 μm de diámetro o inferior, y al menos el 95 % de estas burbujas tiene 280 μm de diámetro o inferior; donde la espuma se puede obtener mediante un método que comprende el paso de la mezcla de un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable y el líquido esclerosante acuoso a través de uno o más pasos que tienen al menos unas dimensiones de sección transversal de entre 0, 1 y 30 μm, la relación de gas a líquido que se controla de manera que la microespuma que se produce tenga una densidad de entre 0, 07 g/ml y 0, 19 g/ml, y una semi-vida de al menos 2 minutos.

2. La microespuma de la reivindicación 1, caracterizada porque la densidad es de 0, 09 a 0, 16 g/ml.

3. La microespuma de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el 50 % o superior en número de las burbujas de gas de al menos 25 μm de diámetro no tiene más de 120 μm de diámetro y al menos el 95 % de estas burbujas de gas no tiene más de 250 μm.

4. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque tiene una densidad de entre 0, 11 y 0, 14 g/cm³.

5. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el gas dispersable en sangre 30 fisiológicamente aceptable comprende al menos el 99 % de dióxido de carbono.

6. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el esclerosante es polidocanol acuoso, siendo la concentración de polidocanol de entre el 0, 5 y el 4 % en volumen/volumen en el líquido.

7. La microespuma de la reivindicación 6, caracterizada porque el esclerosante está compuesto de agua o solución salina.

8. La microespuma de la reivindicación 7, caracterizada porque la solución salina es tampón fosfato salino de pH

6, 0 a pH 8, 0. 40

9. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene del 1 al 10 % en volumen/volumen de glicerol.