Composiciones para uso en cirugía.

Un material cetogénico seleccionado de (R)-3-hidroxibutirato, sus sales y un material que contiene (R)-3-hidroxibutirato seleccionado de (R)-3-hidroxibutirato oligomérico y ésteres de (R)-3-hidroxibutirato con glicerina o(R)-1,3-butanodiol, para uso en el tratamiento de un paciente, que proporciona estabilización durante la cirugía,caracterizado por que el tratamiento es para la provisión de sedación y el tratamiento se realiza con una dosis dematerial de 5-5000 mg/kg y eleva la concentración total de acetoacetato y de (R)-3-hidroxibutirato en la sangre delpaciente a entre 0,1 y 30 mM.

Composiciones para uso en cirugía La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que poseen el efecto de modular la actividad del sistema nervioso central de los mamíferos, tal como efecto benéfico en procesos operatorios quirúrgicos en que 5 puede desearse estabilizar al paciente.

Es bien sabido que los procesos operatorios quirúrgicos producen estrés en los pacientes de todos los grupos de edades, y especialmente en el grupo de los jóvenes y el de los mayores (véanse, p.ej. las publicaciones de Burkhardt et al., 1997) ; Ornaque et al., y 2000; Pace et al., 2004) y que se emplea generalmente premedicación antes de la cirugía para reducir la incidencia de ansiedad, tensiones musculares e insomnio en tales pacientes (véanse, p.ej. las publicaciones de Tolksdorf et al., 1987;Drautz et al., 1991 Ornaque et al., 2000; Frank et al, 2002) . Los fármacos empleados como agentes de premedicación incluyen las benzodiazepinas (por sus propiedades ansiolíticas, sedantes y relajantes musculares) , agonistas de receptores α2-adrenérgicos (por su efecto sedante, analgésico, antiemético y limitadamente anestésico) y terapia de combinaciones de opiáceos/tranquilizantes (asimismo por sus efectos sedantes, analgésicos, antieméticos y limitadamente anestésicos) .

Además, estos agentes tienen valor terapéutico en el posoperatorio, situación en la que se emplean, predominantemente, para inducir sedación (con frecuencia en situaciones críticas de cuidados) y para reducir las complicaciones posteriores a la cirugía y el dolor (véanse, p.ej. las publicaciones de Martin et al. 2003; Moore et al., 1983; Galasko et al., 1985; Reithmuller-Winzen, 1987; Kulka et al., 1996; Oliver et al., 1999; Frank et al., 1999, 2002; Kuchta y Golembiewski et al., 2004) . Sin embargo el tratamiento con varios preparados farmacéuticos puede conducir a interacciones desfavorables entre fármacos en esos pacientes, particularmente en la población geriátrica, que pueden dar por resultado complicaciones graves e incluso la muerte. Por tanto, existe la oportunidad en todos los tipos de cirugías, es decir en los procesos quirúrgicos llevados acabo bajo anestesia general o local, del uso de una intervención periquirúrgica, que pueda proporcionar “estabilización” del paciente, es decir, que pueda producir sedación, ansiolisis, limitación anestésica y/o analgesia, sin la posibilidad potencial de interacciones de fármaco con fármaco.. En esta invención, los presentes inventores han demostrado que la cetogénesis proporciona, inesperadamente, una intervención terapéutica tal.

Es sabido que ciertos estados neurodegenerativos, tanto agudos como crónicos, de los mamíferos, p.ej. el hombre, pueden ser tratados induciendo cetosis. Tal cetosis puede producirse mediante restricción de la dieta, p.ej. por inanición o exclusión de carbohidratos, o por administración de materiales cetogénicos, tales como triglicéridos,

ácidos grasos libres, alcoholes (p.ej. 1, 3-butanodiol) , acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato y sus conjugados, unos con otros, y compuestos adicionales, p.ej. ésteres y polímeros de estos compuestos. Por tanto, los materiales cetogénicos producen una cetosis fisiológicamente aceptable cuando se administran a un paciente.

Otras indicaciones terapéuticas para la aplicación de cetosis incluyen epilepsia, diabetes, distrofias y patologías mitocondriales. En el caso de las epilepsias se ha venido empleando durante muchos años con algún éxito, una dieta cetogénica para el tratamiento de crisis convulsivas intratables, aunque el mecanismo por el cual se consigue la supresión de las convulsiones permanece incierto.

La solicitud de patente en tramitación con la presente, documento WO 2005/107.875, describe como pueden utilizarse materiales cetogénicos para proporcionar tratamiento de la depresión, función cognitiva dañada, dolor, condiciones apoptóticas, trastorno de déficit de atención, (ADHD) y síntomas afines de patologías del CNS de una o más de aprendizaje perjudicado, resolución deteriorada de problemas, impulsividad y agresión.

Los presente inventores han analizado el modo de acción de materiales cetogénicos en daño del CNS y han estudiado, en particular, la actividad eléctrica total del cerebro de mamíferos con objeto de poder comprender más completamente su efecto global sobre el funcionamiento del cerebro.

Sorprendentemente, han descubierto ahora que por cetosis son inducidos en el hombre, completamente sin 45 anticipar, cambios en la actividad eléctrica del cerebro, de tal modo que es evidente que la cetosis posee un efecto benéfico en todos los tipos de cirugía en que es necesario o deseable estabilizar al paciente para permitir que los otros aspectos del proceso quirúrgico procedan con seguridad. En el contexto de la presente invención, “estabilizar” es proporcionar particularmente, sedación y/o limitación anestésica, preferiblemente con ansiolisis y/o analgesia.

El análisis de potenciales de campo del cerebro (“Tele-Stereo-EEG”) ha puesto de manifiesto que constituye una 50 herramienta muy sensible para la caracterización de efectos de fármacos sobre el sistema nervioso central (Dimpfel et al., 1986) . Después de la administración de un fármaco activo sobre el sistema nervioso central, los cambios cuantitativos de los potenciales de campo del cerebro pueden considerarse como una huella dactilar característica de tal fármaco particular. Se han obtenido las “huellas dactilares” de más de 100 compuestos, que se incluyen en 8 categorías de fármacos, p.ej. analgésicos, antidepresivos, neurolépticos, estimulantes, tranquilizantes, sedantes y

narcóticos (particularmente anestésicos generales) . Diferentes dosis del mismo fármaco ocasionan cambios cuantitativos en el potencial eléctrico.

Esta metodología, por consiguiente, puede demostrar, asimismo, posibles relaciones entre las dosis y las respuestas, Una comparación directa con fármacos específicos de referencia, o mediante análisis discriminante con respecto a una base de datos amplia de huellas dactilares, permite la detección de cualesquiera posible semejanzas con fármacos establecidos. En general, las “huellas dactilares” ponen de manifiesto diferencias sobresalientes para fármacos prescritos para diferentes indicaciones, y similares para fármacos con una indicación similar (Dimpfel, 2003) . Además , el tipo de cambios de EEG de la rata, es una herramienta útil para predecir posibles cambios en el espectro del potencial de EEG en los seres humanos.

Aplicando esta técnica a la cetosis, particularmente la inducida por administración directa de la sal sódica de (R) -3hidroxibutirato, los presentes inventores han podido poner de manifiesto cambios claros en los espectros del

potencial de EEG de seres humanos, que son consecuentes con efectos clínicos benéficos, es decir, la provisión de sedación, ansiolisis y/o analgesia, Estos son efectos totales cerebrales coincidentes con efectos benéficos adecuados para aplicar a pacientes sometidos a todo tipo de cirugías, en particular cirugía mayor.

Los presente inventores han estudiado ahora el efecto de la cetosis, en el caso, puesto de ejemplo, de haber sido inducida por administración de la sal sódica de (R) -3-hidroxibutirato (a la que se alude en esta memoria como KTX

0101) en forma de una infusión intravenosa única, de dosis y duración crecientes, a 3 grupos (Partes A, B y C) con 3 conjuntos de 3 sujetos cada uno en la Parte A y 1 conjunto en cada una de las Partes B (n=3) y C (n=8) . Las Partes A y B eran un diseño parcial de entrecruzamiento y la Parte C era un diseño de entrecruzamiento. Para apreciar los detalles véase el protocolo.

Se registró un EEG de 17 electrodos antes de administrar las dosis (pre-dosis) y a 6, 12 y 24 horas durante la infusión, y a 1 y 24 horas después del final de la administración del fármaco. Los registros se realizaron bajo dos condiciones fisiológicas, a saber, con ojos abiertos y con ojos cerrados 5 minutos, respectivamente, Se administró KTX 0101 por vía intravenosa a la dosis de 300 mg/kg a lo largo de 24 horas a 1 conjunto (n=8) en un diseño de entrecruzamiento al doble ciego, controlado con placebo (Parte C del estudio) .

El análisis de los resultados registrados reveló que se habían encontrado desviaciones consecuentes de los valores anteriores a la administración del fármaco, durante y después de la infusión, que podían atribuirse a la aplicación del fármaco. Mientras que el potencial delta y el potencial theta (estaba comprometido el promedio de 15 posiciones de los electrodos debidos a la recogida de resultados de dos electrodos, es decir, Fz... [Seguir leyendo]

1. Un material cetogénico seleccionado de (R) -3-hidroxibutirato, sus sales y un material que contiene (R) -3hidroxibutirato seleccionado de (R) -3-hidroxibutirato oligomérico y ésteres de (R) -3-hidroxibutirato con glicerina o (R) -1, 3-butanodiol, para uso en el tratamiento de un paciente, que proporciona estabilización durante la cirugía,

caracterizado por que el tratamiento es para la provisión de sedación y el tratamiento se realiza con una dosis de material de 5-5000 mg/kg y eleva la concentración total de acetoacetato y de (R) -3-hidroxibutirato en la sangre del paciente a entre 0, 1 y 30 mM.

2. Un material cetogénico para el uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el tratamiento es un auxiliar periquirúrgico de la cirugía.

3. Un material cetogénico para el uso según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado por que la cirugía se lleva a cabo bajo anestesia general o local.

4. Un material cetogénico para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el tratamiento es limitante anestésico y/o analgésico y/o ansiolítico.

5. Un material cetogénico para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por

que la cirugía se selecciona del grupo que consiste en la extirpación o sección de tumores, la extirpación de órganos superfluos tales como nódulos linfáticos y apéndice, cirugía cardiotorácica, ginecológica, urológica, oftalmológica, cosmética y ortopédica, neurocirugía y trasplante de órganos.

6. Un material cetogénico para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cirugía se selecciona del grupo que consiste en cirugía de corazón abierto y cirugía de articulaciones y huesos.

7. Un material cetogénico para el uso según la reivindicación 1, en donde la concentración total de acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato en la sangre, está entre 0, 5 y 15 mM.

8. Un material cetogénico para el uso según la reivindicación 7, caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato en la sangre, se eleva a entre 1 y 10 mM.

9. Un material cetogénico según la reivindicación 8, caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y 25 (R) -3-hidroxibutirato en la sangre, se eleva a entre 3 y 8 mM.

10. Un material cetogénico para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el material cetogénico se selecciona de (R) -3-hidroxibutirato sódico, multímeros de (R) -3-hidroxibutirato, triglicérido de (R) -3-hdroxibutirato y triólido de (R) -3-hidoxibutirato.