Derivado de ciclopenta[g]quinazolina, que contiene un grupo L-Glu-γ

-D-Glu dipéptido, de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

R1 es amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o metoxi-alquilo C1-4 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4; y

Ar es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo que puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;

estando opcionalmente el compuesto (I) en forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable; para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica.

Derivados de ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de la artritis reumatoide o la leucemia mielocítica aguda

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de derivados de ciclopenta[g]quinazolina. Más particularmente se refiere a derivados de ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda (LMA) .

Se han desarrollado derivados de ciclopenta[g]quinazolina que presentan un buen nivel de actividad tanto en cuanto a su capacidad para inhibir la timidilato sintasa (TS) como también en cuanto a su actividad anticancerosa contra varias estirpes celulares.

El documento WO 94/11354 Al (British Technology Group Limited) describe compuestos tricíclicos de fórmula:

en la que R1 es hidrógeno, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4;

Ar es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo que puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y

R3 es un grupo de una de las fórmulas siguientes:

- NHCH (CO2H) -A'-Y1 -NH-A3-Y3

o R3 es un aminoácido natural con N ligado seleccionado entre el grupo consistente en L-alanina, L-leucina, L-isoleucina, L-valina y L-fenilalanina. Entre los compuestos descritos está el compuesto CB300638 L-Glu-γ-D-Glu, mencionado también en Clinical Cancer Research, 5, noviembre de 1999 (Suplemento) en el nº 566 (Theti et al.) y

en Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, marzo de 2000 en el nº 33 (Jackman et al.) , así como en J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926, donde se describe en la página 1923 como compuesto 7b.

El documento WO 95/30673 A1 (British Technology Group Limited) da a conocer ciclopenta-[g]quinazolinas de fórmula:

en la que R1 es hidrógeno, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4;

Ar1 es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo que puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y R3 es un grupo de una de las fórmulas siguientes:

- A1-Ar2-A2-Y1 -A5-CON (R) CH (Y4) Y5 -A8-X-Ar4

La isoforma α del receptor de folato (FR-α, proteína de unión al folato asociada a la membrana) es una proteína de la membrana celular anclada a glicosilfosfatidilinositol que tiene una afinidad muy elevada por el ácido fólico y los folatos reducidos más biológicamente relevantes (Kd ~ 0, 1 nM) . El mecanismo de interiorización de folato es la endocitosis mediada por el receptor. La FR-α se sobreexpresa en muchos carcinomas, especialmente los de origen ovárico en los que se sobreexpresa en gran medida y de manera homogénea en el 90% de los casos, véase Cancer Res. 51, 5329-5338, 1991 (Campbell et al., 1991) . Por otra parte, de alta expresión de FR-α se ha asociado a una enfermedad agresiva, resistente al platino y de mal pronóstico véase Int. J. Cancer 74, 193-198, 1997 e Int. J. Cancer 79, 121-126, 1998 (tambas de Toffoli et al.) . La isoforma β se expresa ampliamente en tumores de origen epitelial y no epitelial, con los niveles de expresión que generalmente son bajos, moderados y altos, respectivamente, examinados en Critical Rev. Therap.. en Drug Carrier Systems 15, 587-627, 1998 (Reddy and Low) .

Los receptores de folato (α y β) se expresan en algunos tejidos adultos normales (expresión baja a moderada) . Se

ha publicado que determinados compuestos dentro de la clase general de ciclopenta-[g]-quinazolinas tienen un alto

nivel de selectividad para el receptor de folato α que expresa estirpes celulares tumorales humanas frente a la

afinidad por el PFR (portador de folato reducido) , Dichos compuestos se describen en el documento WO 03/020300 A1, WO 03/020706 A1 y WO 03/020748 A1 (BTG International Limited) . Entre los compuestos descritos está el compuesto CB300945 L-Glu-γ-D-Glu, también mencionado en Tetrahedron, 63 (7) , 12 de febrero de 2007, 15371543 (Bavetsias et al.) y Cancer Research 65, 15 de diciembre de 2005 , 11721 a 11728 (Gibbs et al.) .

FR-β se encuentra normalmente en los tejidos de placenta y en células hematopoyéticas, donde se expresa en el linaje mielomonocítico y está particularmente elevado durante la maduración de neutrófilos o durante la activación de monocitos o macrófagos. Sin embargo, el FR-β expresado en las células hematopoyéticas normales, a diferencia de en los macrófagos activados por ejemplo, no es funcional porque no puede unirse e interiorizar folato. FR-β se expresa en las células cancerosas de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) , y en las células cancerosas de aproximadamente 70% de los pacientes con AML.

El documento WO 03/072091-A1 (The Ohio State University Research Foundation) utiliza el descubrimiento de que la expresión del FR-β se incrementa en las células cancerosas de pacientes con leucemia mielocítica por inductores de FR-β. El FR-β expresado en células de leucemia mielocítica, preferentemente células de AML, es funcional porque une e interioriza folato, a diferencia del FR-β expresado en la mayoría de las células hematopoyéticas normales que no es funcional. Dicho FR-β funcional es un objetivo para los folato conjugados con productos terapéuticos.

Arthitis & Rheumatism, 42 (8) , agosto de 1999, 1609-1616 (Nakashima Matsushita et al.) da a conocer la expresión

selectiva del receptor β de folato y su posible función en el transporte de metotrexato en macrófagos sinoviales de

pacientes con artritis reumatoide.

Jansen, en un resumen de la 13º Simposio Internacional sobre Química y Biología de las pteridinas y folatos titulado "Antifolates in chronic inflammator y diseases/rheumatoid arthritis: what can we learn from cancer and vice versa", Pteridines, 16: 46, 2005, indica que el metotrexato (MTX) es el fármaco de anclaje en los regímenes de tratamiento para los pacientes con artritis reumatoide. Además, especula que los inhibidores de TS a base de ciclopenta[g]quinazolina presentaban afinidades de unión próximas al ácido fólico y por lo tanto podrían ser interesantes fármacos dirigidos a FR en el tratamiento del cáncer, así como de enfermedades inflamatorias.

Compendio de la invención

Los autores han descubierto ahora que ciertos compuestos dentro de la clase general de ciclopenta[g]quinazolinas tienen un nivel inesperadamente alto de selectividad para los receptores de β-folato que expresan estirpes celulares. Dicho compuesto tiene dos características estructurales, a saber una estructura de tres anillos y la modificación de la cadena lateral del glutamato en comparación con la de ácido fólico. En consecuencia, la presente invención comprende un derivado de ciclopenta[g]quinazolina, que contiene un grupo L-Glu-γ-D-Glu dipéptidico, de fórmula (I) :

en la que: R1 es amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o metoxi-alquilo C1-4 ;

R2 es alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4; y

Ar es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo que puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; estando opcionalmente el compuesto (I) en forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable; para el tratamiento de la artritis reumatoide o la leucemia mielocítica.

Los compuestos de la invención presentan una o más de las siguientes ventajas:

1. Alta selectividad para las células que sobreexpresan el FR-β, cuando se cultiva en concentraciones fisiológicas de ácido fólico y que poseen la expresión normal del PFR; ... [Seguir leyendo]

1. Derivado de ciclopenta[g]quinazolina, que contiene un grupo L-Glu-γ-D-Glu dipéptido, de fórmula (I) :

en la que: R1 es amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o metoxi-alquilo C1-4 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4; y

Ar es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo que puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4;

estando opcionalmente el compuesto (I) en forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable; para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica.

2. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según la reivindicación 1 en el que R1 es alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4.

3. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según la reivindicación 2 en el que R1 es metilo o hidroximetilo.

4. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según

cualquier reivindicación anterior en el que R2 es metilo, etilo, propilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, 2-hidroxietilo, 2 fluoroetilo, 2-bromoetilo o 2 cianoetilo.

5. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según la reivindicación 4 en el que R2 es metilo o prop-2-inilo.

6. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según

cualquier reivindicación anterior en el que Ar es 1, 4-fenileno que puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro y especialmente flúor, tiofeno-2, 5-diilo, tiazol-2, 5-diilo o piridina 2, 5diilo.

7. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según la reivindicación 6 en el que Ar es 1, 4-fenileno, 1, 4-fenileno que tiene un sustituyente 2-fluoro o piridina 2, 5-diilo.

8. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica, según la reivindicación 7, en la que Ar es 1, 4-fenileno o 2-fluoro-1, 4-fenileno.

9. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según la reivindicación 1 en el que el derivado de ciclopenta[g]quinazolina se selecciona de:

ácido N-{N-{4-[N- (2-metil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-230 inil) amino]benzoil}-L-γ-glutamil}-D-glutámico; o

ácido N-{N-{4-[N- (2-hidroximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-γ-glutamil}-D-glutámico; o

una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

10. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según la 35 reivindicación 9 en el que el derivado de ciclopenta[g]quinazolina está presente en forma de su isómero 6S.

11. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según cualquier reivindicación anterior en el que el derivado de ciclopenta[g]quinazolina se administra junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según cualquier reivindicación anterior en el que la leucemia mielocítica es la leucemia mielocítica aguda.

13. Un derivado de ciclopenta[g]quinazolina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielocítica según cualquier reivindicación anterior en el que la leucemia mielocítica es la leucemia mielocítica crónica.