Microespuma terapéutica.

Una espuma esclerosante que comprende un gas fisiológicamente aceptable que puede dispersarse fácilmente ensangre junto con un líquido esclerosante acuoso,

caracterizada porque dicho gas comprende 75% vol/vol o más deoxígeno y/o dióxido de carbono y menos de 10% vol/vol de nitrógeno y la espuma es una microespuma que incluyeademás helio en una cantidad de 0,5% a 20% vol/vol del volumen total de gas.

Microespuma terapeútica La presente invención se refiere a un microespuma terapéutica que comprende un material esclerosante, en particular, un líquido esclerosante, que es adecuado para su uso en el tratamiento de diversos estados patológicos médicos que afectan a los vasos sanguíneos, en particular, varices y otros trastornos que tienen que ver con la malformación venosa. La invención se refiere también al procedimiento y aparato para la generación de dicha microespuma.

La esclerosis de varices se basa en la inyección en las venas de sustancias líquidas esclerosantes provocando, entre otros, una reacción inflamatoria localizada que favorece la eliminación de estas venas anómalas. Hasta hace poco, la escleroterapia era una técnica seleccionada en casos de varices de calibre medio y pequeño, tratándose con cirugía las de diámetros iguales o superiores a 7 mm.

En la actualidad, se ha desarrollado una microespuma inyectable adecuada para uso terapéutico, en particular en venas más grandes, y se describe en los documentos EP-A-0656203 y US 5676962. Estas patentes describen una microespuma de baja densidad producida con una sustancia esclerosante que, cuando se inyecta en una vena, desplaza la sangre y garantiza que el agente esclerosante entre en contacto con el endotelio del vaso en una concentración conocida y durante un tiempo controlable, consiguiendo una esclerosis de todo el segmento ocupado.

La preparación de dicha microespuma se puede llevar a cabo con una solución de cualquier sustancia esclerosante, en particular, polidocanol. El procedimiento de preparación es usar un pequeño pincel unido a un motor de alta velocidad para batir una solución acuosa diluida del esclerosante preferente hasta una consistencia espumosa firme en un período de 1 a 2 minutos bajo una atmósfera de gas que contenga mezclas de gases fisiológicamente aceptables. Sin embargo, este procedimiento conocido requiere la producción extemporánea de microespuma por el médico, farmacéutico o ayudante inmediatamente antes de la administración al paciente. Dicho procedimiento permite que el agente esclerosante de la microespuma varíe en función de la persona que la prepare; tanto la densidad de la microespuma, preparación del gas, tamaño de burbuja y estabilidad de la espuma, necesitan todos poner cuidado con respecto al estado patológico que se esté tratando.

Una solución a este problema se ofrece en el documento WO 00/72821-A1 (BTG International Limited) , que proporciona un procedimiento y una serie de diferentes dispositivos que pueden producir una microespuma inyectable uniforme. Esta microespuma se prepara con una concentración relativamente baja de agente esclerosante espumable y una cantidad significativa de un gas dispersable en sangre de forma estéril, sin propulsores líquidos volátiles o la necesidad de que el operario se vea directamente involucrado en el control de sus parámetros. Esta solicitud también se dirige a la percepción de que no se introducirán innecesariamente grandes volúmenes de nitrógeno en los pacientes. Esto constituye un problema particular cuando se llenan grandes vasos con espuma, si se usa aire como gas para la producción de la espuma. Una forma preferente de gas descrito en el documento WO 00/72821-A1 comprende 50% vol/vol o más de oxígeno, siendo el resto dióxido de carbono, o dióxido de carbono, nitrógeno y gases en cantidades minoritarias en la proporción encontrada en el aire atmosférico. De preferencia, el agente esclerosante es una solución de polidocanol o tetradecil sulfato sódico en un vehículo acuoso, por ejemplo, agua, en particular, en una solución salina.

En el documento WO 00/72821-A1 no se tratan diversas cuestiones relacionadas con el almacenamiento prolongado. Una de estas es un posible problema con el almacenamiento del fluido esclerosante, por ejemplo, polidocanol acuoso, en presencia de oxígeno. El documento WO 02/41872-A1 (BTG International Limited) , ofrece una solución a este posible problema almacenando el líquido esclerosante y el gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable, rico en oxígeno, en recipientes separados hasta un momento inmediatamente anterior a su uso, cuando el gas dispersable en sangre se introduce en el recipiente que contiene el líquido esclerosante. La mezcla de gas dispersable en sangre y líquido esclerosante se libera entonces, interactuando los componentes de la mezcla tras liberar la mezcla para formar una espuma esclerosante.

Kirsch et al (1997, J Pharm Sci Tech, 51 (5) , 187-194) describen el uso de helio como trazador para ensayar la integridad de viales con tapón de caucho que tienen pequeñas aberturas para ensayo diseñadas en los mismos.

Los autores de la presente invención han identificado otro problema con el almacenamiento prolongado de gases dispersables en sangre, fisiológicamente aceptables, a presión en un bote herméticamente cerrado, a saber, la necesidad de garantizar que se minimicen posibles fugas. Ellos han determinado que la introducción de helio en un gas dispersable en sangre, fisiológicamente aceptable, proporciona una mezcla igualmente fisiológicamente aceptable que puede ser detectada en cantidades muy pequeñas por un detector adecuado.

Aunque el helio tiene una solubilidad muy baja en agua o en sangre, las moléculas del gas helio son suficientemente pequeñas para difundirse fácilmente a través de las membranas de intercambio gaseoso de los pulmones y ser exhaladas. La inocuidad del helio en mezclas de gases respirables está bien establecida y ampliamente utilizada (a saber, mezclas de Heliox para inmersiones de buceo a grandes profundidades que contienen hasta 70% de helio) .

La ventaja del helio en mezclas de gases respirables se deriva de su solubilidad extremadamente baja en agua o sangre, incluso bajo presiones ambientales elevadas. El helio también puede mostrar que se difunde muy rápidamente a través de las membranas de intercambio gaseoso de los pulmones y, por tanto, no presenta peligro de embolia gaseosa pulmonar. El helio también se puede usar como un marcador eficaz de la llegada de burbujas de gas en la circulación pulmonar, después de la descomposición de una microespuma que tenga helio como gas constituyente.

En su sentido más amplio, la presente invención se refiere a la materia objeto tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Conforme a esto, el primer aspecto de la presente invención proporciona una espuma esclerosante que comprende un gas fisiológicamente aceptable que se puede dispersar fácilmente en sangre junto con un líquido esclerosante acuoso, caracterizada porque el gas comprende 75% vol/vol o más de oxígeno y/o dióxido de carbono y menos de 10% vol/vol de nitrógeno y la espuma es una microespuma que incluye además helio en una cantidad de 0, 5% a 20% vol//vol del volumen total de gas.

Un detector de fugas disponible de forma comercial (o “dispositivo para detectar la estanqueidad”) es el detector de fugas automático portátil Veeco™ MS-40, suministrado por Vacuum Instrument Corporation, Ronkonkoma, Nueva York. Se afirma que detecta un nivel de fugas de helio expresado en unidades de cc normales/s por debajo de 4 x 10-11, es decir, 4 x 10-11 cm3 s-1 en condiciones normales de temperatura.

En un dispositivo típico del tipo descrito en el documento WO 00/72821-A1, se puede tolerar una pérdida de presión de 15 kPa (0, 15 bar) en tres años de vida de almacenamiento de un generador de microespuma de un único bote a presión de 300 ml de capacidad, inicialmente a una presión absoluta de 350 kPa (3, 5 bar) , y que contiene 18 ml de un líquido esclerosante. Por tanto, el volumen de gas perdido del bote durante 3 años viene dado por V, donde:

1, 15 V = ——— x (300 - 18) = 42, 3 cm3 1, 00

Esta pérdida de 42, 3 cm3 de gas en 3 años corresponde a una velocidad de media pérdida de:

42, 3 ——————————— = 1, 34 x 10-6 cm3 s-1 60 x 60 x 24 x 365 x 3

Así, si se incorporó un 3% de helio en la mezcla gaseosa, un nivel de fugas de 3% de este valor, a saber 4 x 10-8 cm3 s-1, debería ser detectado. Esto se encuentra dentro de la capacidad de los detectores de fugas disponibles de forma comercial tales como el detector de fugas automático portátil Veeco™ MS-40

Los límites de la presente invención son unas espumas esclerosantes que incluyen helio en una cantidad de 0, 5% a 20% vol/vol del volumen total de gas. Cálculos similares a los anteriores muestran que el nivel de fugas que se puede detectar es de 1 x 10-10 cm3 s-1 a 5 x 10-6 cm3 s-1, de nuevo dentro de la capacidad de los detectores de fugas disponibles de forma comercial.

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1. Una espuma esclerosante que comprende un gas fisiológicamente aceptable que puede dispersarse fácilmente en sangre junto con un líquido esclerosante acuoso, caracterizada porque dicho gas comprende 75% vol/vol o más de oxígeno y/o dióxido de carbono y menos de 10% vol/vol de nitrógeno y la espuma es una microespuma que incluye además helio en una cantidad de 0, 5% a 20% vol/vol del volumen total de gas.

2. Una espuma esclerosante según la reivindicación 1, caracterizada porque la microespuma incluye helio en una cantidad de 1% a 10% del volumen total de gas.

3. Una espuma esclerosante según la reivindicación 2, caracterizada porque la microespuma incluye helio en una cantidad de 1% a 5% del volumen total de gas.

4. Una espuma esclerosante según la reivindicación 3, caracterizada porque la mezcla de gases comprende al menos 99% de oxígeno o dióxido de carbono.

5. Una espuma esclerosante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el líquido esclerosante es una solución de polidocanol o tetradecil sulfato sódico en un vehículo acuoso.

6. Una espuma esclerosante según la reivindicación 5, caracterizada porque el líquido esclerosante es una solución de 0, 25 a 5% vol/vol de polidocanol.

7. Una espuma esclerosante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la microespuma es tal que menos de un 20% de las burbujas que comprenden la microespuma tienen un diámetro menor de 30 mm, más de un 75% tienen un diámetro entre 30 y 280 mm, menos de un 5% tienen un diámetro entre 281 y 500 mm, y prácticamente no hay burbujas con un diámetro mayor de 500 mm.

8. Una espuma esclerosante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la proporción gas/líquido en la mezcla está controlada de forma tal que la densidad de la microespuma varía de 0, 07 g/ml a 0, 19 g/ml.

9. Una espuma esclerosante según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la microespuma tiene una semivida de al menos 2 minutos.

10. Un procedimiento para la producción de una microespuma adecuada para su uso en escleropatía de vasos sanguíneos, que comprende introducir un gas dispersable en sangre, fisiológicamente aceptable, en un recipiente que contiene un líquido esclerosante acuoso y liberar la mezcla de gas dispersable en sangre y líquido esclerosante, por lo cual, tras la liberación de la mezcla, los componentes de la mezcla interactúan formando una microespuma, caracterizado porque el gas dispersable en sangre, fisiológicamente aceptable, comprende 75% vol/vol o más de oxígeno y/o dióxido de carbono y menos de 10% vol/vol de nitrógeno que está almacenado en presencia de helio en un cantidad de 0, 5% a 20% vol/vol del volumen total de gas.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el componente de oxígeno de la mezcla final de gases está almacenado en un recipiente separado del líquido esclerosante acuoso y se introduce inmediatamente antes de su uso.

12. Un dispositivo para la producción de una microespuma adecuada para su uso en escleropatía de vasos sanguíneos, que comprende una carcasa en la que está situada una cámara presurizable que contiene una solución del agente esclerosante en un disolvente fisiológicamente aceptable; una vía con uno o más orificios de salida por la cual puede pasar la solución desde la cámara presurizable al exterior del dispositivo a través de los citados uno o más orificios de salida y un mecanismo por medio del cual la vía desde la cámara al exterior se puede abrir o cerrar de modo que, cuando el recipiente esté presurizado y la vía esté abierta, el fluido será expulsado a lo largo de la vía y a través de uno o más orificios de salida;

incorporando dicha carcasa una entrada para la admisión de una fuente presurizada de gas fisiológicamente aceptable que puede dispersarse en sangre; estando el gas en contacto con la solución al activarse el mecanismo tal como para producir una mezcla de gas-solución;

incluyendo dicha vía al exterior de la carcasa uno o más elementos de espumado;

caracterizado porque la carcasa está cargada con gas dispersable en sangre que comprende 75% vol/vol o más de oxígeno y/o dióxido de carbono y menos de 10% vol/vol de nitrógeno que está almacenado en presencia de helio en un cantidad de 0, 5% a 20% vol/vol del volumen total de gas.

13. Una espuma esclerosante según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para escleroterapia.

Fig. 1