Beta hidroxibutirato y derivados para el tratamiento de la depresión y ansiedad.

Un material cetogénico seleccionado del grupo que consiste en (R)-3-hidroxibutirato,

sus sales, oligómeros de (R)-3-hidroxibutirato y ésteres de (R)-3-hidroxibutirato con glicerol o (R)-1,3-butanodiol para uso en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad, donde el tratamiento es con una dosis de material de 5-5000 mg/kg de peso corporal.

Beta hidroxibutirato y derivados para el tratamiento de la depresión y ansiedad

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que tienen el efecto de modular la actividad del sistema nervioso central de mamífero, tal como ejercer un efecto antidepresivo y tratar la ansiedad. La presente invención proporciona además el tratamiento de un paciente que necesita una terapia para una o más de depresión y ansiedad, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención. Aún otro aspecto de la presente invención proporciona una potenciación del estado de ánimo de un sujeto mamífero, que comprende administrar una cantidad del compuesto o composición de la invención, suficiente para efectuar dicha potenciación.

Se sabe que los estados neurodegenerativos tanto agudos como crónicos de los mamíferos, por ejemplo, del hombre, pueden ser tratados provocando una cetosis. Dicha cetosis puede ser proporcionada por restricción de la dieta, por ejemplo, por inanición o exclusión de carbohidrato, o por administración de materiales cetogénicos, tales como triglicéridos, ácidos grasos libres, alcoholes (por ejemplo, butano-1, 3-diol) , acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato y sus productos de conjugación entre sí y con otros componentes, tales como, por ejemplo, ésteres y polímeros de estos. De esta manera, los materiales cetogénicos producen una cetosis fisiológicamente aceptable cuando se administran a un paciente.

Otras indicaciones terapéuticas para la aplicación de cetosis incluyen la epilepsia, la diabetes, distrofias y trastornos mitocondriales. En el caso de la epilepsia, durante muchos años se ha aplicado con cierto éxito una dieta cetogénica en el tratamiento de ataques convulsivos incurables, aunque el mecanismo mediante el cual se alcanza la supresión de los ataques convulsivos es aún incierto.

Los presentes inventores han estado estudiando el modo de acción de materiales cetogénicos en el daño del CNS y, particularmente, han estudiado la actividad eléctrica del cerebro entero de mamífero con vistas a comprender más completamente su efecto global sobre el cerebro en funcionamiento. Sorprendentemente, han hallado ahora que la cetosis provoca cambios completamente imprevistos en la actividad eléctrica del cerebro, de tal modo que resulta evidente que tanto el estado de ánimo, como la cognición y la tolerancia al dolor resultan afectados de un modo positivo.

Se ha demostrado que el análisis de potenciales de campo del cerebro ("Tele-Stereo-EEG") es una herramienta muy sensible para la caracterización de efectos de fármacos sobre el sistema nervioso central (Dimpfel et al., 1986) . Después de la administración de un fármaco centralmente activo, los cambios cuantitativos en los potenciales de campo del cerebro pueden ser considerados como una huella dactilar característica de ese fármaco particular. Se han obtenido las "huellas dactilares" de más de 100 compuestos, incluyendo 8 categorías farmacológicas establecidas; por ejemplo, analgésicos, antidepresivos, neurolépticos, estimulantes, tranquilizantes, sedantes y narcóticos. Dosis diferentes del mismo fármaco causan cambios cuantitativos en la potencia eléctrica. Por lo tanto, esta metodología permite también demostrar posibles relaciones de dosis-respuesta. La comparación directa con fármacos de referencia específicos, o mediante un análisis discriminante con referencia a una amplia base de datos de huellas dactilares, permite la detección de cualquier posible similitud con fármacos establecidos. En general, las "huellas dactilares" muestran notables diferencias en cuanto a los fármacos prescritos para indicaciones diferentes, y son similares en cuanto a los fármacos con una indicación similar ( (Dimpfel, 2003) . Además, el patrón de cambios por EEG en la rata es una herramienta útil para pronosticar posibles cambios en el espectro de potencias por EEG en seres humanos.

Aplicando esta técnica a la cetosis, particularmente a la provocada mediante la administración directa de la sal sódica del (R) -3-hidroxibutirato, los presentes inventores han sido capaces de mostrar claramente efectos de cerebro completo consistentes con las susodichas actividades antidepresiva, cognitiva y analgésica.

De este modo, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el tratamiento de un sujeto que necesita terapia para la depresión y/o la ansiedad, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un material cetogénico según las reivindicaciones, suficiente para producir en el sujeto una cetosis suficiente para proporcionar un efecto antidepresivo y/o un efecto ansiolítico.

En el tratamiento para la depresión o la ansiedad, puede ser en el estado de ansiedad, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno de pánico, un trastorno de ansiedad social, un trastorno de ansiedad generalizada y un trastorno de estrés postraumático.

La cetosis producida es preferiblemente un estado en el que están elevados los niveles de las concentraciones de acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato, o está elevado el nivel de la concentración de uno de ellos, en la sangre del sujeto. Preferiblemente, la concentración total de estos "cuerpos cetónicos" en la sangre se eleva por encima de los niveles normales tras una comida a unos valores de entre 0, 1 y 30 mM, más preferiblemente de entre 0, 3 y 15 mM, aún más preferiblemente de entre 0, 5 y 10 mM, y lo más preferiblemente de entre 3 y 8 mM. Con el fin de maximizar los niveles de dichos compuestos en el CNS, es deseable saturar el transportador por medio del cual el (R) -3hidroxibutirato atraviesa la barrera hematoencefálica; esto se produce en un valor de entre 3 y 5 mM.

En la presente descripción, el material cetogénico puede ser cualquiera de los materiales utilizados en el tratamiento de la epilepsia refractaria, tales como cremas y grasas combinadas con poco carbohidrato y posiblemente mucha proteína, por ejemplo, como se expone en el documento US 6.207.856 (Veech) . Sin embargo, con objeto de evitar las consecuencias indeseables de dichas dietas, los materiales descritos son seleccionados de entre acetoacetato,

(R) -3-hidroxibutirato, sales, ésteres y oligómeros de estos y productos de conjugación de estos con otros componentes fisiológicamente aceptables, tales como carnitina y otros aminoácidos. Otros materiales aceptables son los precursores metabólicos de estas cetonas, tales como (R) -1, 3-butanodiol, triacetina, ácidos grasos libres y triglicéridos. Los compuestos de acuerdo con la invención son únicamente los reivindicados.

Se conocen materiales particulares a partir de las referencias siguientes que se exponen más adelante en la Tabla 1. Las dosis y los formatos son como se describen en los documentos identificados en la tabla. Típicamente, se puede determinar la cantidad de material cetogénico requerida midiendo directamente los niveles en sangre usando un dispositivo de medida tal como el Medisense Precision Extra (Medisense Inc., 4A Crosby Drive, Bedford, MA 01730) ; BioScanner 2000 (antes llamado MTM BioScanner 1000) de Polymer Technology Systems Inc., Indianápolis, Indiana. De este modo, se puede determinar la cantidad de cetosis derivada de una dosis establecida,

y se puede repetir esa dosis para ajustarla al individuo.

Los intervalos típicos de las dosis podrían estar, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 5000 mg/kg de peso corporal, particularmente para un material que contiene (R) -3-hidroxibutirato, tal como (R) -3-hidroxibutirato oligómero o sus ésteres con, por ejemplo, glicerol o (R) -butano-1, 3-diol, más preferiblemente de 30 a 2000 mg/kg de peso corporal, lo más preferiblemente de 50 a 1000 mg/kg de peso corporal al día. Las dosis se toman convenientemente con las comidas cuando se administran oralmente, convenientemente antes o en el momento de dichas comidas. Se alcanzan más fácilmente niveles sanguíneos regulares mediante tres o cuatro administraciones al día.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un material cetogénico según las reivindicaciones para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.

De nuevo, los materiales cetogénicos adecuados son como se describen para el primer aspecto de la invención y 25 como se ejemplifican en la Tabla 1.

Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar la depresión y/o la ansiedad, que comprende como ingrediente activo un material cetogénico según las reivindicaciones. La composición incluye preferiblemente materiales diluyentes, excipientes y/o vehiculares.

1. Un material cetogénico seleccionado del grupo que consiste en (R) -3-hidroxibutirato, sus sales, oligómeros de (R) 3-hidroxibutirato y ésteres de (R) -3-hidroxibutirato con glicerol o (R) -1, 3-butanodiol para uso en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad, donde el tratamiento es con una dosis de material de 5-5000 mg/kg de peso corporal.

2. Un material cetogénico para uso según la Reivindicación 1, caracterizado por que la cetosis producida es tal que la concentración total de acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato en la sangre del sujeto se eleva a entre 0, 1 y 30 mM.

3. Un material cetogénico para uso según la Reivindicación 1, caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato en la sangre se eleva a entre 0, 5 y 15 mM.

4. Un material cetogénico para uso según la Reivindicación 1, caracterizado por que la concentración total de 10 acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato en la sangre se eleva a entre 1 y 10 mM.

5. Un material cetogénico para uso según la Reivindicación 1, caracterizado por que la concentración total de acetoacetato y (R) -3-hidroxibutirato en la sangre se eleva a entre 3 y 8 mM.

6. Un material cetogénico para uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el tratamiento es en el estado de un trastorno esquizoafectivo, un trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno de

pánico, un trastorno de ansiedad social, un trastorno de ansiedad generalizada y un trastorno de estrés postraumático.