COMPUESTOS BICÍCLICOS FUSIONADOS INHIBIDORES DE LA mTOR.

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

donde: X1 es C-(E1)aa; X2 es N o C-(E1)aa; X3 y X5 son N; X4, X6, y X7 son C; R3 es hidrógeno, C1-10 alquilo, ciclo C3-10 alquilo, aminometilciclo C3-10 alquilo, biciclo C5-10 alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterobiciclo C5-10 alquilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes G11 independientes; Q1 es -A(R1)mB(W)n o -B(G11)nA(Y)m; A y B son, respectivamente, anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, fusionados conjuntamente para formar un sistema heteroaromático de 9 miembros seleccionado a partir de indolilo, bencimidazolil, benzoxazolil, benzofuranilo y benzotienilo, pero excluyendo 5-benzo[b]furilo y 3-indolilo; R1 es, independientemente, hidrógeno, ¿N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C1-6 alquilo, ¿C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-NR311 S(O)0-2R321, ¿C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, ¿C0-8 alquil-S(O)0-2NR311R321, ¿ C0-8 alquil-NR311COR321, ¿C0-8 alquil-NR311CO2 321, ¿C0-8 alquil-NR311CONR321R331, ¿C0-8 alquil-CONR311R321, ¿C0-8 alquilCON( R311)S(O)0-2R321, ¿C0-8 alquil-CO2R311, ¿C0-8 alquil-S(O)0-2 R311, ¿C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, ¿C0-6 alquilarilo, ¿C0-8 alquilhetarilo, ¿ C0-8 alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C38cicloalquilo, ¿C0-8alquil-S-C0-8 alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, ¿C08alquil- N(R311)-C0-8alquilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilheterociclilo, ¿C08 alquil-N(R311)-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8alquil-NR311R321-C2-8alquenilo, ¿C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea N-metil-2-indolilo ni N-(fenilsulfonil)-2-indolilo; W es, independientemente, hidrógeno, ¿N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C1-6 alquilo, ¿C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-NR312 S(O)0-2R322, ¿C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, ¿C0-8 alquil-NR311CO2 321, ¿C0-8 alquil-CON(R311)S(O)0-2R321, ¿C0-8 alquil-S(O)0-2NR312R322, ¿C0-8 alquil-NR312R322, ¿C0-8 alquil-NR312CONR322R332, ¿C0-8 alquil-CONR312R322, ¿C0-8 alquil-CO2R312, ¿C0-8 alquil-S(O)0-2 R312, ¿C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, 4-C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, ¿C0-6 alquilarilo, ¿C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquilheterociclilo, -Oarilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C38cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, ¿ C0-8alquil-N(R312)-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilhetarilo, C0-8 alquil-NR312R322 , ¿ C2-8 alquenilo, ¿C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea 4-benciloxi-2-indolilo; Y es, independientemente, hidrógeno, ¿N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C0-6 alquilo, ¿C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-NR311 S(O)0-2R321, ¿C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, ¿C0-8 alquil-NR311CO2 321, ¿C0-8 alquil-CON(R311)S(O)0-2R321, ¿C0-8 alquil-S(O)0-2NR311R321, ¿C0-8 alquil-NR311COR321, ¿C0-8 alquil-NR311CONR321R331, ¿ C0-8 alquil-CONR311R321, ¿C0-8 alquil-CO2R311, ¿C0-8 alquil-S(O)0-2 R311, ¿C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, ¿C0-6 alquilarilo, ¿C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8alquil-N(R311)-C0-8alquilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-NR311R321 , ¿C2-8 alquenilo, ¿C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea 2-carboxi-5-benzo[b]tiofenilo; , -NR312R32G11 es halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR312 2 , -C(O)R312 , -C(O)C3-8 cicloalquilo, -CO2 C3-8 cicloalquilo, -CO2R312 , -C(=O)NR312R322 , -NO2, -CN, -S(O)0-2R312, -SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(=O)NR322R332 , NR312S(O)0-2R322 , -C(=S)OR312, -C(=O)SR312 , -NR312C(=NR322)NR332R341 , -NR312C(=NR322)OR332 , -NR312C(=NR322)SR332 , -OC(=O)OR312 , -OC(=O)NR312R322 , -OC(=O)SR312 , -SC(=O)OR312 , -SC(=O)NR312R322 , -P(O)OR312OR322, C1-10 alquilideno, C0-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, ¿C1-10 alcoxi C1-10 alquilo, ¿C1-10 alcoxi C2-10 alquenilo, ¿C1-10 alcoxi C2-10 alquinilo, ¿C1-10 alquiltio C1-10 alquilo, ¿C1-10 alquiltio C2-10 alquenilo, ¿C1-10 alquiltio C210 alquinilo, ciclo C3-10 alquilo, ciclo C3-10 alquenilo, ¿ciclo C2-8 alquil C1-10 alquilo, ¿ciclo C3-8 alquenil C1-10 alquilo, ¿ciclo C3-8 alquil C2-10 alquenilo, ¿ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquenilo, ¿ciclo C3-8 alquil C2-10 alquinilo, ¿ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquinilo, ¿heterociclil-C0-10 alquilo, ¿heterociclil-C2-10 alquenilo, o -heterociclil-C2-10 alquinilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR313 , -NR313R323 , -C(O)R313 , -CO2R313 , -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313 , -SO2NR313R323 , -NR313C(=O)R323 , -NR313C(=O)OR323 , -NR313C(=O)NR323R333 , -NR313S(O)0-2R323 , -C(=S)OR313 , -C(=O)SR313 , -NR313C(=NR323)NR333R342 , -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333 , -OC(=O)OR333 , -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313 , -SC(=O)OR313 , -P(O)OR313OR323, o -SC(=O)NR313R323 como sustituyentes; o G11 es aril-C0-10 alquilo, aril-C2-10 alquenilo, aril-C2-10 alquinilo, hetaril-C0-10 alquilo, hetaril-C2-10 alquenilo, o hetaril-C210 alquinilo, donde el punto de unión es desde la izquierda o desde la derecha según está escrito, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323 , -C(O)R313 , -CC2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)0-2R313, -SO2NR313R323 , -NR313C(=O)R323 , -NR313C(=O)OR323 , -NR313C(=O)NR323R333 , -NR313S(O)0-2R323 , -C(=S)OR313 , -C(=O)SR313 , -NR323C(=NR313)NR333R342 , -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333 , -OC(=O)OR313 , -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313 , -SC(=O)OR313 , -P(O)OR313OR323, o -SC(=O)NR313R323 como sustituyentes; siempre que G11 no sea N-CH2CO2H cuando R3 sea 4piperidinilo; R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333, y R342, en cada caso, sea C0-8alquilo sustituido independiente y opcionalmente por un sustituyente arilo, heterociclilo o hetarilo, o C0-8alquil sustituido opcional e independientemente por 1-6 halo, -CON(-C0-8alquilo)(-C0-8alquilo), -CO(C0-8alquilo), -OC0-8alquilo, -Oarilo, -Ohetarilo, - Oheterociclilo, -S(O)0-2 arilo, -S(O)0-2 hetarilo, -S(O)0-2 heterociclilo, -S(O)0-2C0-8 alquilo, -N(C0-8 alquilo)(C0-8 alquilo), N( C0-8 alquilo)CON(-C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -N(-C0-8alquilo)CO(C1-8alquilo), -N(C0-8alquilo)CO(C3-8cicloalquilo), N( C0-8alquilo)CO2(C1-8alquilo), -S(O)1-2N(C0-8alquilo)(-C0-8alquilo), -CON(C3-8cicloalquilo) C3-8cicloalquilo), -CON(C08alquilo)( C3-8cicloalquilo),-N(C3-8cicloalquilo)CON(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -N(C3-8cicloalquilo)CON(C38cicloalquilo)( C0-8alquilo), N(C0-8alquilo)CON(C3-8cicloalquilo)(C0-8alquilo), -N(C0-8alquilo)CO2(C3-8cicloalquilo), -N(C38cicloalquilo) CO2(C3-8cicloalquilo), S(O)1-2N(C0-8alquilo)(C3-8cicloalquilo), C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, CN, CF3, OH, o sustituidos opcionalmente por sustituyentes arilo; así como cualquiera de los anteriores grupos arilo, heterociclilo, hetarilo, alquilo o cicloalquilo pueden ser sustituidos opcional e independientemente por -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, C0-6 alquilo, ¿C0-6 alquilciclilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) -S(O)0-2-(C0-8alquilo), ¿ C0-8 alquil-S(O)0-2-N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CO(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) CON( C0-8alquilo)(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-CO-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), ¿C1-8 alquil-CO2-(C0-8 alquilo), ¿C0-8 alquil S(O)0-2d( C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquilO- C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquicilclilo, ¿C0-8alquil-SC0- 8 alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, ¿4C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C08alquilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-(C0-8alquilciclilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilheterociclilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilarilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilhetarilo, ¿C2-8 alquenilo, ¿C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2, ¿C0-8 alquil-C3-8 cicloalquilo, -C0-8 alquil-O-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-S(O)0-2-(C0-8alquilo), o heterociclilo sustituido opcionalmente por 1-4 C0-8alquilo independiente, ciclilo o por sustituyentes ciclilos; E1 es en cada caso independientemente halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=rNR32)OR33, -NR31C(=NR31)SR31, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, -SC(=O)NR31R32, C0-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, ¿C1-10 alcoxi C1-10 alquilo, ¿C1-10 alcoxi C2-10 alquenilo, ¿C1-10 alcoxi C2-10 alquinilo, ¿C1-10 alquiltio C1-10 alquilo, ¿C1-10 alquiltio C2-10 alquenilo, ¿C1-10 alquiltio C2-10 alquinilo, ciclo C3-10 alquilo, ciclo C3-10 alquenilo, ¿ciclo C3-8 alquil C1-10 alquilo, ¿ciclo C3-8 alquenil C1-10 alquilo, ¿ciclo C3-8 alquil C2-10 alquenilo, ¿ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquenilo, ¿ciclo C3-8 alquil C2-10 alquinilo, ¿ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquinilo, ¿heterociclil-C0-10 alquilo, ¿heterociclil-C2-10 alquenilo, o -heterociclil-C2-10 alquinilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, oxo, OF3, OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(=O)0-2R31, -SO2NR31, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR31, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R31, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, o -SC(=O)NR31R32 como sustituyentes; o E1 es en cada caso independientemente aril-C0-10 alquilo, aril-C2-10 alquenilo, aril-C2-10 alquinilo, hetaril-C0-10 alquilo, hetaril-C2-10 alquenilo, o hetaril-C2-10 alquinilo, donde el punto de unión es desde la izquierda o desde la derecha según está escrito, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -(O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, -OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, o -SC(=O)NR31R32 como sustituyentes; , -NR31R321 , -NR312R322, -NR332R341 , -NR313R32en los casos de -NR31R32 3, y -NR323R333, los correspondientes R31 y R32, R311 y R321, R312 y R322, R331 y R341, R313 y R323, y R323 y R333 se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que se unan para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; donde dicho anillo en cada caso independientemente es sustituido opcionalmente por uno o más independientes -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, C0-6 alquilo, ¿C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) S(O)0-2 C08alquilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) S(O)0-2 N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) CO2(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-CON(C0-8 alquilo)S(O)0-2(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-S(O)0-2-N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CO(C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CON(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), 4-C0-8 alquil-CO2(C0-8 alquilo),(C0-8 alquilo), ¿C0-8 alquil-CO2(C0-8 alquilo), ¿C0-8 alquil S(O)0-2 (C0-8alquilo), ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -4C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, -Oarilo, ¿C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C0-8cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, ¿C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C08alquilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquil C3-8cicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilheterocicloalquilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilarilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilhetarilo, ¿C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), C0-8 alquenilo, C0-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, u OCHF2 como sustituyentes; donde dicho anillo en cada caso, opcional e independientemente, incluye uno o más heteroátomos distintos del nitrógeno; m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2, 3, o 4; y aa es 0 o 1; y siempre que el compuesto no sea ácido trans-4-[8-amino-1-(7-cloro-4-hidroxi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5a] pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico, ácido cis-3-[8-amino-1-(7-cloro-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il] ciclobutanocarboxílico, ácido trans-4-{8-amino-1-(7-(3-isopropil)fenil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il] ciclohexanocarboxílico, o ácido trans-4-{8-amino-1-(7-(2,5-dicloro)fenil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il] ciclohexanocarboxílico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/044461.

Solicitante: OSI Pharmaceuticals, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 Bioscience Park Drive Farmingdale, NY 11735 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WANG, JING, ARNOLD, LEE, D., HONDA,AYAKO, PANICKER,BIJOY, COATE,HEATHER, CREW,ANDREW,PHILIP, MULVIHILL,KRISTEN,MICHELLE, MULVIHILL,MARK,JOSEPH, WENG,QINGHUA, WERNER,DOUGLAS,S, CHEN,Xin, DONG,Han-Qing, TAVARES,Paula,A.,R, SIU,Kam,W, BHARADWAJ,Apoorba, JIN,Meizhong, VOLK,Brian, BEARD,James,David.

Fecha de Publicación: 11 de Octubre de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 15 de Noviembre de 2006.

Clasificación PCT:

A61K31/4985 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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Fragmento de la descripción:

[01] El presente invento se centra en los compuestos bicíclicos que actúan en los mamíferos como inhibidores de la diana de la rapamicina (mTOR) quinasa (también conocida como FRAP, RAFT, RAPT, SEP). En particular, el presente invento se centra en los compuestos bicíclicos fusionados que son inhibidores de la mTOR con utilidad en el tratamiento del cáncer. [02] La publicación de Patente Internacional WO 2001/019828 describe la preparación de aminas heteroaromáticas como inhibidores de la proteína-quinasa. La publicación de Patente Internacional WO 2005/047289 describe los compuestos de pirrolopirimidina útiles en el tratamiento del cáncer. Bergstrom y cols., J.Org. Chem., 56:5598-5602(1991) describen la síntesis mediada por paladio de Tioéteres del C-5 Pirimidin-nucleósido a partir de Disulfuros y Mercurio-nucleósidos (véanse también WO2005/097800 y WO2005/037836). [03] Se ha demostrado que los niveles elevados de actividad de la mTOR mal regulada se asocian con diversos tipos de cáncer en el hombre y de varios síndromes hamartomatosos, incluidos el complejo de esclerosis tuberosa, los síndromes hamartomatosos asociados a PTEN y el síndrome de Peutz-Jeghers. Aunque los análogos de la rapamicina se hallan en fase de desarrollo para tratar el cáncer como inhibidores de la mTOR quinasa, los resultados clínicos con CCI-779 son sólo modestos en pacientes con cáncer de mama y de riñón. Esto se debe probablemente a que la rapamicina inhibe parcialmente la función de la mTOR mediante un complejo captador de mTOR (mTORC1). También se ha demostrado que 2/3 de los pacientes con cáncer de mama y 1 /2 de los pacientes con cáncer de riñón son resistentes a la terapia con rapamicina. Con el descubrimiento reciente del complejo rictor-mTOR (mTORC2) que interviene en la fosforilación de la AKT (S473), importante en la regulación de la supervivencia celular y en la modulación de la PKCa, que juega un papel importante en la regulación de la organización citoesquelética de la actina de forma independiente de la rapamicina, y la inhibición de estas actividades de la mTOR, es probablemente importante para una actividad antitumoral más amplia y una mayor eficacia. Por lo tanto, se hace conveniente el desarrollo de nuevos compuestos que actúen como inhibidores directos de la mTOR-quinasa, que inhibirían la mTORC1 y la mTORC2. [04] En varios estudios se ha demostrado que la rapamicina, un antibiótico macrólido, inhibe específicamente la actividad de la mTOR-quinasa in vitro e in vivo. Aunque el mecanismo exacto por el que la rapamicina inhibe la función de la mTOR no es bien conocido, se sabe que la rapamicina se une en primer lugar a la FKBP12 (proteína fijadora de la FK506) y, a continuación, se une al dominio FRB de la mTOR, inhibiendo así la actividad de la mTOR mediante la inducción de cambios conformacionales, lo que inhibe su unión con el sustrato. La rapamicina ha sido utilizada ampliamente como inhibidor específico de la mTOR en estudios preclínicos para demostrar el papel de la mTOR en la transducción de señales y en el cáncer. Pero la rapamicina no se desarrolló como una terapia anticancerosa debido a problemas de estabilidad y solubilidad, incluso cuando se había observado una actividad antitumoral significativa en el programa de selección del NCI. Sin embargo, la síntesis de análogos de la rapamicina con mayor solubilidad y estabilidad ha llevado a la realización de ensayos clínicos con CCI-779, RAD001 y AP23573. El análogo más avanzado de la rapamicina, CCI-779, ha mostrado una discreta actividad antitumoral en ensayos de fase II en el cáncer de mama, de riñón y en el linfoma de células del manto. [05] Los genes Tor fueron identificados originalmente en la levadura como dianas de la rapamicina. La parte correspondiente de la TOR de la levadura conservada estructural y funcionalmente en los mamíferos, la mTOR, se descubrió con posterioridad. La mTOR es un miembro de la familia de las quinasas asociadas con la fosfoinosítido quinasa (PTKK), más que los fosfoinosítidos fosforilados, proteínas fosforiladas en residuos de serina o treonina. Los estudios genéticos realizados han demostrado que la mTOR es esencial para el crecimiento y el desarrollo celular en la mosca de la fruta, en nematodos y mamíferos, y que la alteración de los genes que codifican la mTOR es letal en todas las especies. Varios estudios han demostrado que la mTOR juega un papel central en el control del crecimiento celular, la proliferación y el metabolismo. La mTOR regula un amplio abanico de funciones celulares, incluidos la traducción, la transcripción, el recambio del ARNm, la estabilidad proteica, la organización citoesquelética de la actina y la autofagia. Existen dos complejos mTOR en las células de los mamíferos. El complejo mTOR I (mTORC1) es un complejo mTOR-raptor que regula principalmente el crecimiento celular de forma sensible a la rapamicina, mientras que el complejo mTOR II (mTORC2) es un complejo mTOR-rictor que regula la organización citoesquelética de forma insensible a la rapamicina. [06] La función mejor caracterizada de la mTOR en células de mamíferos es la regulación de la traducción. La quinasa ribosomal S6 (S6K) y la proteína 1 fijadora del factor 4E eucariótico de iniciación (4E-BP1), el sustrato más ampliamente estudiado de la mTOR, son reguladores clave de la traducción proteica. La S6K es la principal proteína quinasa ribosomal en las células de mamíferos. La fosforilación de la proteína S6 por la S6K aumenta selectivamente la traducción de los ARNm que contienen una secuencia de motivo de pirimidinas, y estos ARNm a menudo codifican proteínas ribosómicas y otros reguladores de la traducción. Por tanto, la S6K potencia la capacidad global de traducción de 2 las células. La 4E-BP1, otra diana bien caracterizada de la mTOR, actúa como un receptor de la traducción mediante la fijación e inhibición del factor 4E eucariótico de iniciación de la traducción (eIF4E), que reconoce el extremo terminal 5 de los ARNm eucarióticos. La fosforilación del 4E-BP1 por la mTOR produce la disociación del 4E-BP1 del eIF4E, atenuando así la inhibición del 4E-BP1 al inicio de la traducción dependiente del eIF4E. La sobreexpresión del eIF4E potencia el crecimiento celular al aumentar la traducción de un subconjunto de proteínas clave potenciadoras del crecimiento, incluidas la ciclina D1, c-Myc y VEGF. Por lo tanto, La regulación dependiente de la mTOR tanto del 4E-BP1 como de la S6K puede ser un mecanismo por el cual la mTOR regula positivamente el crecimiento celular. La mTOR integra dos de las señales extracelulares e intracelulares más importantes que intervienen en la regulación del crecimiento celular: los factores de crecimiento y los nutrientes. El factor de crecimiento, como la insulina o el IGF1, y los nutrientes, como los aminoácidos o la glucosa, aumentan la función de la mTOR, según se ha evidenciado por un aumento de la fosforilación de la S6K y el 4E BP1. La rapamicina o la mTOR negativa dominante inhiben estos efectos, lo que indica que la mTOR integra la regulación de las señales de los factores de crecimiento y los nutrientes. [07] La regulación de las rutas de señalización de la mTOR hacia arriba y hacia abajo se encuentran a menudo alteradas en distintos tipos de cáncer, entre los que se incluyen el cáncer de mama, de pulmón, riñón, próstata, sangre, hígado, ovárico, tiroides, GI y linfoma. Los oncogenes, incluidos los receptores tirosina quinasa sobreexpresados y los receptores mutantes activados constitutivamente, activan las rutas de señalización mediadas por la PI3K. Las alteraciones adicionales de la ruta de la PI3KmTOR en el cáncer en el hombre incluyen la amplificación de la subunidad catalítica p110 de la PI3K, la pérdida de la función fosfatasa PTEN, la amplificación de la AKT2, mutaciones en TSC1 o TSC2, y sobreexpresión o amplificación del eIF4E o la S6K1. La mutación o la pérdida de la heterozigosis en TSC1 y TSC2 casi siempre dan lugar a un síndrome de esclerosis tuberosa (TSC). El TSC raramente se asocia con tumores malignos, aunque los pacientes con TSC presentan riesgo de desarrollar un cáncer de riñón con histología de células claras. Aunque la inactivación del TSC puede no conducir a una neoplasia maligna per se, la desregulación de esta ruta parece clave para la angiogénesis en las neoplasias malignas en fase de desarrollo. El TSC2 regula la producción de VEGF de forma tanto dependiente como independiente de la mTOR. [08] Con el descubrimiento reciente de la función de la mTOR (por la mTOR2) independiente de la rapamicina en la fosforilación de la AKT (en S473), importante en la regulación de la supervivencia celular y en la modulación de la PKCa, que juega un importante papel en la regulación de la organización citoesquelética de la actina, se cree que... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

REIVINDICACIONES:

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

NH2

**(Ver fórmula)**

X6N X

7 X5

1 3X

**(Ver fórmula)**

2 R3

(I)

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde:

X1 es C(E1)aa;

X2 es N o C(E1)aa;

X3 y X5 son N;

X4, X6, yX7 son C;

R3 es hidrógeno, C1-10 alquilo, ciclo C3-10 alquilo, aminometilciclo C3-10 alquilo, biciclo C5-10 alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterobiciclo C5-10 alquilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes G11 independientes;

Q1 es -A(R1)mB(W)n o -B(G11)nA(Y)m;

A y B son, respectivamente, anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, fusionados conjuntamente para formar un sistema heteroaromático de 9 miembros seleccionado a partir de indolilo, bencimidazolil, benzoxazolil, benzofuranilo y benzotienilo, pero excluyendo 5-benzo[b]furilo y 3-indolilo;

R1 es, independientemente, hidrógeno, –N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C1-6 alquilo, –C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-NR311 S(O)0-2R321, –C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, –C0-8 alquil-S(O)0-2NR311R321, – C0-8 alquil-NR311COR321, –C0-8 alquil-NR311CO2321, –C0-8 alquil-NR311CONR321R331, –C0-8 alquil-CONR311R321, –C0-8 alquilCON(R311)S(O)0-2R321, –C0-8 alquil-CO2R311, –C0-8 alquil-S(O)0-2 R311, –C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8alquilheterociclilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, –C0-6 alquilarilo, –C0-8 alquilhetarilo, – C0-8 alquilheterociclilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C38cicloalquilo, –C0-8alquil-S-C0-8 alquilheterociclilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, –C08alquil-N(R311)-C0-8alquilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilheterociclilo, –C08 alquil-N(R311)-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8alquil-NR311R321-C2-8alquenilo, –C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; siempre que Q1 no sea N-metil-2-indolilo ni N-(fenilsulfonil)-2-indolilo;

W es, independientemente, hidrógeno, –N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C1-6 alquilo, –C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-NR312 S(O)0-2R322, –C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, –C0-8 alquil-NR311CO2321, –C0-8 alquil-CON(R311)S(O)0-2R321, –C0-8 alquil-S(O)0-2NR312R322, –C0-8 alquil-NR312R322, –C0-8 alquil-NR312CONR322R332, –C0-8 alquil-CONR312R322, –C0-8 alquil-CO2R312, –C0-8 alquil-S(O)0-2 R312, –C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, 4-C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, –C0-6 alquilarilo, –C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquilheterociclilo, -Oarilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C38cicloalquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, – C0-8alquil-N(R312)-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-N(R312)-C0-8 alquilhetarilo, C0-8 alquil-NR312R322 , – C2-8 alquenilo, –C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2;

siempre que Q1 no sea 4-benciloxi-2-indolilo;

Y es, independientemente, hidrógeno, –N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos R31), C0-6 alquilo, –C0-8

alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-NR311 S(O)0-2R321, –C0-8 alquil-NR311S(O)0-2 NR321R331, –C0-8 alquil-NR311CO2321, –C0-8 alquil-CON(R311)S(O)0-2R321, –C0-8 alquil-S(O)0-2NR311R321, –C0-8 alquil-NR311COR321, –C0-8 alquil-NR311CONR321R331, – C0-8 alquil-CONR311R321, –C0-8 alquil-CO2R311, –C0-8 alquil-S(O)0-2 R311, –C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, –C0-6 alquilarilo, –C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquilheterociclilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C3-8cicloalquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8alquil-N(R311)-C0-8alquilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-N(R311)-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-NR311R321 , –C2-8 alquenilo, –C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2;

siempre que Q1 no sea 2-carboxi-5-benzo[b]tiofenilo;

, NR312R322

G11 es halo, oxo, CF3, OCF3, OR312 , C(O)R312 , C(O)C3-8 cicloalquilo, CO2 C3-8 cicloalquilo, CO2R312 , C(=O)NR312R322 , NO2, CN, S(O)0-2R312, SO2NR312R322, NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322, NR312C(=O)NR322R332 , NR312S(O)0-2R322 , C(=S)OR312, C(=O)SR312 , NR312C(=NR322)NR332R341 , NR312C(=NR322)OR332 , NR312C(=NR322)SR332 , OC(=O)OR312 , OC(=O)NR312R322 , OC(=O)SR312 , SC(=O)OR312 , SC(=O)NR312R322 , P(O)OR312OR322, C1-10 alquilideno, C0-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, –C1-10 alcoxi C1-10 alquilo, –C1-10 alcoxi C2-10 alquenilo, –C1-10 alcoxi C2-10 alquinilo, –C1-10 alquiltio C1-10 alquilo, –C1-10 alquiltio C2-10 alquenilo, –C1-10 alquiltio C210 alquinilo, ciclo C3-10 alquilo, ciclo C3-10 alquenilo, –ciclo C2-8 alquil C1-10 alquilo, –ciclo C3-8 alquenil C1-10 alquilo, –ciclo C3-8 alquil C2-10 alquenilo, –ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquenilo, –ciclo C3-8 alquil C2-10 alquinilo, –ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquinilo, –heterociclil-C0-10 alquilo, –heterociclil-C2-10 alquenilo, o -heterociclil-C2-10 alquinilo, donde cualquiera de ellos

, NR313R323

es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, oxo, CF3, OCF3, OR313 , C(O)R313 ,

CO2R313 SO2NR313R323

, C(=O)NR313R323 , NO2, CN, S(O)0-2R313 , , NR313C(=O)R323 , NR313C(=O)OR323 , NR313C(=O)NR323R333 , NR313S(O)0-2R323 , C(=S)OR313 , C(=O)SR313 , NR313C(=NR323)NR333R342 , NR313C(=NR323)OR333, NR313C(=NR323)SR333 , OC(=O)OR333 , OC(=O)NR313R323, OC(=O)SR313 , SC(=O)OR313 , P(O)OR313OR323, o SC(=O)NR313R323 como sustituyentes;

o G11 es arilC0-10 alquilo, aril-C2-10 alquenilo, aril-C2-10 alquinilo, hetaril-C0-10 alquilo, hetaril-C2-10 alquenilo, o hetaril-C210 alquinilo, donde el punto de unión es desde la izquierda o desde la derecha según está escrito, donde cualquiera de

, NR313R323

ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, CF3, OCF3, OR313 , C(O)R313 ,

CC2R313 SO2NR313R323

, C(=O)NR313R323 , NO2, CN, S(O)0-2R313 , , NR313C(=O)R323 , NR313C(=O)OR323 , NR313C(=O)NR323R333 , NR313S(O)0-2R323 , C(=S)OR313 , C(=O)SR313 , NR323C(=NR313)NR333R342 , NR313C(=NR323)OR333, NR313C(=NR323)SR333 , OC(=O)OR313 , OC(=O)NR313R323, OC(=O)SR313 , SC(=O)OR313 , P(O)OR313OR323, o SC(=O)NR313R323 como sustituyentes; siempre que G11 no sea N-CH2CO2H cuando R3 sea 4piperidinilo;

R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333, y R342, en cada caso, sea C0-8alquilo sustituido independiente y opcionalmente por un sustituyente arilo, heterociclilo o hetarilo, o C0-8alquil sustituido opcional e independientemente por 1-6 halo, -CON(-C0-8alquilo)(-C0-8alquilo), -CO(C0-8alquilo), -OC0-8alquilo, -Oarilo, -Ohetarilo, -Oheterociclilo, -S(O)0-2 arilo, -S(O)0-2 hetarilo, -S(O)0-2 heterociclilo, -S(O)0-2C0-8 alquilo, -N(C0-8 alquilo)(C0-8 alquilo), N(C0-8 alquilo)CON(-C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -N(-C0-8alquilo)CO(C1-8alquilo), -N(C0-8alquilo)CO(C3-8cicloalquilo), N(C0-8alquilo)CO2(C1-8alquilo), -S(O)1-2N(C0-8alquilo)(-C0-8alquilo), -CON(C3-8cicloalquilo) C3-8cicloalquilo), -CON(C08alquilo)(C3-8cicloalquilo),-N(C3-8cicloalquilo)CON(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), -N(C3-8cicloalquilo)CON(C38cicloalquilo)(C0-8alquilo), N(C0-8alquilo)CON(C3-8cicloalquilo)(C0-8alquilo), -N(C0-8alquilo)CO2(C3-8cicloalquilo), -N(C38cicloalquilo)CO2(C3-8cicloalquilo), S(O)1-2N(C0-8alquilo)(C3-8cicloalquilo), C2-8alquenilo, C2-8alquinilo, CN, CF3, OH, o sustituidos opcionalmente por sustituyentes arilo; así como cualquiera de los anteriores grupos arilo, heterociclilo, hetarilo, alquilo o cicloalquilo pueden ser sustituidos opcional e independientemente por -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, C0-6 alquilo, –C0-6 alquilciclilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) -S(O)0-2-(C0-8alquilo), – C0-8 alquil-S(O)0-2-N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CO(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) CO-N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-CO-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), –C1-8 alquil-CO2-(C0-8 alquilo), –C0-8 alquil S(O)0-2d(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-O-C1-8 alquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, –C0-8 alquil-O-C0-8alquilheterociclilo, –C0-8 alquilO-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquicilclilo, –C0-8alquil-SC0-8 alquilheterociclilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, –4C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C08alquilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-(C0-8alquilciclilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilheterociclilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilarilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilhetarilo, –C2-8 alquenilo, –C2-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2,

–C0-8 alquil-C3-8 cicloalquilo,

- C0-8 alquil-O-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo),

–C0-8 alquil-S(O)0-2-(C0-8alquilo), o

heterociclilo sustituido opcionalmente por 1-4 C0-8alquilo independiente, ciclilo o por sustituyentes ciclilos;

E1 es en cada caso independientemente halo, CF3, OCF3, OR2, NR31R32, C(=O)R31, CO2R31, CONR31R32, NO2, CN, S(O)0-2R31, S(O)0-2NR31R32, NR31C(=O)R32, NR31C(=O)OR32, NR31C(=O)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, C(=S)OR31, C(=O)SR31, NR31C(=NR32)NR33R31, NR31C(=rNR32)OR33, NR31C(=NR31)SR31, OC(=O)OR31, OC(=O)NR31R32, OC(=O)SR31, SC(=O)OR31, SC(=O)NR31R32, C0-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, –C1-10 alcoxi C1-10 alquilo, –C1-10 alcoxi C2-10 alquenilo, –C1-10 alcoxi C2-10 alquinilo, –C1-10 alquiltio C1-10 alquilo, –C1-10 alquiltio C2-10 alquenilo, –C1-10 alquiltio C2-10 alquinilo, ciclo C3-10 alquilo, ciclo C3-10 alquenilo, –ciclo C3-8 alquil C1-10 alquilo, –ciclo C3-8 alquenil C1-10 alquilo, –ciclo C3-8 alquil C2-10 alquenilo, –ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquenilo, –ciclo C3-8 alquil C2-10 alquinilo, –ciclo C3-8 alquenil C2-10 alquinilo, –heterociclil-C0-10 alquilo, –heterociclil-C2-10 alquenilo, o -heterociclil-C2-10 alquinilo, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, oxo, OF3, OCF3, OR31, NR31R32, C(=O)R31, CO2R31, C(=O)NR31R32, NO2, CN, S(=O)0-2R31, SO2NR31, NR31C(=O)R32, NR31C(=O)OR31, NR31C(=O)NR32R33, NR31S(O)0-2R31, C(=S)OR31, C(=O)SR31, NR31C(=NR32)NR33R31, NR31C(=NR32)OR33, NR31C(=NR32)SR33, OC(=O)OR31, OC(=O)NR31R32, OC(=O)SR31, SC(=O)OR31, o SC(=O)NR31R32 como sustituyentes;

o E1 es en cada caso independientemente arilC0-10 alquilo, aril-C2-10 alquenilo, aril-C2-10 alquinilo, hetaril-C0-10 alquilo, hetaril-C2-10 alquenilo, o hetaril-C2-10 alquinilo, donde el punto de unión es desde la izquierda o desde la derecha según está escrito, donde cualquiera de ellos es sustituido opcionalmente por uno o más independientes halo, CF3, OCF3, OR31, NR31R32, (O)R31, CO2R31, C(=O)NR31R32, NO2, CN, S(O)0-2R31, S(O)0-2NR31R32, NR31C(=O)R32, NR31C(=O)OR32, NR31C(=O)NR32R33, NR31S(O)0-2R32, C(=S)OR31, C(=O)SR31, NR31C(=NR32)NR33R31, NR31C(=NR32)OR33, NR31C(=NR32)SR33, OC(=O)OR31, OC(=O)NR31R32, OC(=O)SR31, SC(=O)OR31, o SC(=O)NR31R32 como sustituyentes;

, NR31R321 , NR312R322, NR332R341 , NR313R323

en los casos de NR31R32 , y NR323R333, los correspondientes R31 y R32, R311 y R321, R312 y R322, R331 y R341, R313 y R323, y R323 y R333 se toman opcionalmente de forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que se unan para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros; donde dicho anillo en cada caso independientemente es sustituido opcionalmente por uno o más independientes -N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, C0-6 alquilo, –C0-8 alquil C3-8 cicloalquilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) S(O)0-2 C08alquilo, -C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) S(O)0-2 N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo) CO2(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-CON(C0-8 alquilo)S(O)0-2(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-S(O)0-2-N(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CO(C0-8alquilo), –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)CON(C0-8alquilo)(C0-8alquilo), 4-C0-8 alquil-CO2(C0-8 alquilo),(C0-8 alquilo), –C0-8 alquil-CO2(C0-8 alquilo), –C0-8 alquil S(O)0-2 (C0-8alquilo), –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilciclilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilheterocicloalquilo, -4C0-8 alquil-O-C0-8 alquilarilo, -Oarilo, –C0-8 alquil-O-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquil C0-8cicloalquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilarilo, –C0-8 alquil-S-C0-8 alquilhetarilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C08alquilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquil C3-8cicloalquilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilheterocicloalquilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilarilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)-C0-8alquilhetarilo, –C0-8 alquil-N(C0-8 alquilo)(C0-8alquilo), C0-8 alquenilo, C0-8 alquinilo, NO2, CN, CF3, OCF3, u OCHF2 como sustituyentes; donde dicho anillo en cada caso, opcional e independientemente, incluye uno o más heteroátomos distintos del nitrógeno;

m es 0, 1, 2, o 3;

n es 0, 1, 2, 3, o 4; y

aa es 0 o 1; y siempre que el compuesto no sea ácido trans-4-[8-amino-1-(7-cloro-4-hidroxi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico, ácido cis-3-[8-amino-1-(7-cloro-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il]ciclobutanocarboxílico, ácido trans-4-{8-amino-1-(7-(3-isopropil)fenil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il]ciclohexanocarboxílico, o ácido trans-4-{8-amino-1-(7-(2,5-dicloro)fenil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il]ciclohexanocarboxílico.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde X1 es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde Q1 es –A(R1)mB(W)n.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde Q1 es –B(G11)nA(Y)m.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: N N NH2 N N H N N NH2 N S N N N NH2 NH H N O

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

NH2

**(Ver fórmula)**

NH2

**(Ver fórmula)**

NH2 N N N N N

**(Ver fórmula)**

N N N

**(Ver fórmula)**

N N N NH2 N NH N N NH2 N NH N N N NH2 NH F H3C CH3 N NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N HO HO OH NH2 NH NH2 NH

**(Ver fórmula)**

N N N N N N NH2 NH

**(Ver fórmula)**

N N N

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

CH3 CH3O

**(Ver fórmula)**

NH2 NH

**(Ver fórmula)**

NH2 NH NH2 NH

**(Ver fórmula)**

N N N

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

O H2N

169 170 171 172 173 174 175 176

N N N NHNH2 N N N NHNH2 N N NH2 N NH HN O H3C HN SH3C O O N O O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

N H O NH H O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N N O O

**(Ver fórmula)**

O CH3 CH3 O Br NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N N CH3 O CH3 O O O NH H3C N N NH2 N N NH O N CH3 H3C N N NH2 N N NH O N H3C CH3 N N NH2 N N NH O N CH3 CH3 NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N N S O O O

**(Ver fórmula)**

N N NH2 N N NH O N H N N NH2 N N NH O O O H3C N N NH2 N N O NH O O N N NH2 N NH N N NH2 N NH N N NH2 N NH N O N N CH3 N O N O S

**(Ver fórmula)**

CH3

**(Ver fórmula)**

NH2 NH NH2 NH NH2 NH

**(Ver fórmula)**

N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

N O S N N O H3C N O N NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N O N CH3 O

**(Ver fórmula)**

N S N N O CH3

**(Ver fórmula)**

NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

N N N O O O Cl

**(Ver fórmula)**

O CH3 H3C

**(Ver fórmula)**

CH3 NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N O CH3 N S O N O Cl O CH3 O S N N NH2 N NH N N NH2 N NH N N NH2 N NH

**(Ver fórmula)**

N SO O N O N+ O

**(Ver fórmula)**

SO O CH3 O -H3C H3C N N NH2 N N NH SO O F N N NH2 N N NH SO O OH3C O CH3 N N NH2 N N NH SO O CH3 NH2 NH

**(Ver fórmula)**

NH2 NH N

**(Ver fórmula)**

N N N N

**(Ver fórmula)**

N N SO O F O O CH3 N N NH2 N NH N N NH2 N NH N N NH2 N NH

**(Ver fórmula)**

NH NH

**(Ver fórmula)**

O O OH

**(Ver fórmula)**

N O N

**(Ver fórmula)**

N N NH2 N NH N N NH2 N NH N N NH2 N NH O NH O NH2 O NH CH3

**(Ver fórmula)**

NH2 NH

**(Ver fórmula)**

NH2 NH NH2 NH N

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

N N N N N N

**(Ver fórmula)**

NH HN

**(Ver fórmula)**

O HN

**(Ver fórmula)**

O O N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N N NH2 NH HN O HN O HN O O H3C O CH3 NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N CH3

**(Ver fórmula)**

HN HN HN O O

**(Ver fórmula)**

CH3 O H O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N HN Cl HN HN O S O N

**(Ver fórmula)**

O NH N N N NH2 NH Cl N N N NH2 NH OH3C N N NH2 N N NH SO O CH3 NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N SO O SO O NH

**(Ver fórmula)**

F H3C

**(Ver fórmula)**

F F

**(Ver fórmula)**

N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N NH2 N N H HN O Br HN O N Cl Cl F N O O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N NH

**(Ver fórmula)**

N O N HN N SO O S N N NH2 N NH N N NH2 N NH N SO O CH3 N SO O N N CH3

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de:

N N NH2 N NH N O O Cl N N NH2 N NH N O O N N NH2 N NH N O O N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N N NH2 NH N O O N N O N H N N N NH2 NH O N H N N N N N NH2 O N H N N H N N N NH2 NH N SO O NH2 NH N NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N H N SO O O O O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N N O Cl O S O S NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N N O S O N N Cl O N S O

178 179 180 181

NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

N O O O F F F

**(Ver fórmula)**

N N N NH2 S O N N N N NH2 NH O N N N NH2 NH N O O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N O N O O O S O N N N N N NH2 NH N O N O N N N NH2 NH N O N N N N N NH2 NH N O N NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N O N H N O N H O N H O F O F FF N N N NH2 NH N NH N N N NH2 NH NH2 NH NH2 NH NH2 NH N

**(Ver fórmula)**

N N N N N N N N N O N H N O N H N O N H N O NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N S N N Br O O O O S NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N S N N O O O O S NH2 NH NH2 NH Cl N N N N N N N N N N NH2 NH N N H

**(Ver fórmula)**

O O OH N N N NH2 O N N N N NH2 NH O N H N N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N N NH2 NH O O N O NH N N O S N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N N NH2 NH N O N S N O NH N O S N N N NH2 NH N N N NH2 S N N N NH2 NH N

**(Ver fórmula)**

N O

**(Ver fórmula)**

HN O S O OH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

H H O N O N N N N N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N N NH2 NH O O N H O O N H O F F F N N N NH2 NH N O N H N N N N NH2 NH O N N N NH2 NH Br N N N NH2 NH F N N N NH2 NH O N H2N N N N NH N H O O

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de:

N N N NH2 NH Br N N N NH2 N NH N H O O N N N NH2 NH HN O NH3C Quiral O O CH3 N N N NH2 S Cl N N N NH2 S Cl N N N NH2 NH N H O F Quiral N N N NH2 NH HN O N CH3 CH3 ChQuiral N N N NH2 N CH3 F N N N NH2 NH N H O N N Quiral N N N NH2 NH N N N NH2 O H3C N N N NH2 NH N H CH3O O N H N CH3 S O OH N N N NH2 NH N H O N H3C Quiral O N N N NH2 O CH3 N CH3 F NH2 N N N H N N O NH N O N H N N N NH2 N CH3 NH O FF F

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de:

NH2 N N S O H3C N N O NH O N N N NH2 H3C N H N CH3 N H NH2 N N S O H3C N N O NH Br CH3 Cl O NH2 NH NH2 NH NH2 NH CH3 N N N N N N N N N N N O N H3C

**(Ver fórmula)**

S O N CH3 O O CH3 N N N NHNH2 HN O O O CH3 N N N NH2 N H CH3O S FF F N N N N NH2 NH HN O S ir Quiral NHNH2 CH3 N N N NH2 O HN N N N O O H3C NHNH2

**(Ver fórmula)**

CH3 N N N N N N NH2 O CH3 N N N N NH2 NH HN O O

**(Ver fórmula)**

O N H CH3 O CH3 O F lQuiral Cl Cl NH2 NH NH2 NH NH2 NH N N N N N N N N N N N H O N HH3C O O CH3 O N CH3

185

NH2 N N N HN N N N NHNH2 Cl Quiral NH2 N N N HN N ON HN N O OH N ON O N F Quiral Quiral NH2 HN NH Cl OH NH2 NH N N N N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

S O OH O OH i lQuiral NH2 NH NH2 N CH3 H3C N N N N N N N NH2 N N N NH N H

**(Ver fórmula)**

N O F F F O O CH3 O S CH3

**(Ver fórmula)**

NH2 NH NH2 NH NH N N N N H2N N N N N H2N N N N N NH2 N H

**(Ver fórmula)**

OO N H CH3O O O CH3 N N N NHNH2 O N H S O O CH3 i lQuiral N H Cl N N N N H NN NH2 N NH2 N N N N N O S H3C O CH3 NH2 N N N NH N O S CH3 N N N N NH2 NH O CH3 N N O H3C N N N NH2 NH CH3O NH O CH3 iQuiral N N N N NH2 H3C NH Cl O O CH3 N N N NH2 NH O H3C O CH3 Quiral O

**(Ver fórmula)**

N N N NHNH2 NN N N NH2 NH CH3 NN N N NH2 NH O CH3 O N CH3 CH3 OO CH3 OHO HO Cl O H3C O NH2 NH NH2 NH

**(Ver fórmula)**

N N N N N N N N N NH2 NH N CH3

**(Ver fórmula)**

O S O OH3C N O S OH3C O O NH2 NH NH2NBr H3C O N N N N NN H OH3C N H CH3 N N N NH2 NH N O S O

**(Ver fórmula)**

187 188

N N N NH2 O N O S O CH3 N N N N NH2 NH CH3O NH O CH3 i lQuiral N N N NH2 O O CH3 N N N N NH2 N H NH CH3O CH3 H2N O CH3N H NN NH2 N N N N N N NH2 N H CH3O NH O CH3 CH3 Quiral N N N NH2 NH O HO N N N N NHNH2 CH3 NH2 NH O HO N O S HN O CH3 N N N N N N NH2 N O S S H3C N N N N NHNH2 HN O CH3 Cl N N N N NHNH2 HN O CH3 O CH3 N N N NH2 S H3C N N N N H2N NH S CH3 O O O O H3C N N N NH2 N O S O H3C N N N NH2 O H3C N N N NH2 O NH O CH3 O CH3 CH3 N N N HO NH2 NH O Cl CH3 iQuiral F i lQuiral N N N N NH2 NH O FF F N N N N NH2 NH NH F F N N N N NH2 NH Cl O OH3C CH3O O OH3C NH2 NH NHNH2 CH3 NH2 NH CH3 N N N N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

O S O OH NH CH3O N N N NH2 NH N N N NH2 NH O CH3 OH CH3 Quiral N N N N NH2 N NH Cl O N CH3 CH3 O F F F N CH3 lQuiral NH2 NH NH2 Cl N N N N N N N N N N NH2 NH N

**(Ver fórmula)**

O S O OH HO CH3 CH3 N N N NH2 N O S NH N N N N NHNH2 O OH O FF F N N N NHNH2 Cl HN O CH3 Br O O NH2 NH NHNH2 CH3 NHNH2 CH3 H3C N N N N N N N N N N N N

**(Ver fórmula)**

O S O OH O OH N N N N NH2 NH N Cl O O CH3 N NN NH2 N H O F FF NH CH3 i lQuiral Cl H3C N H NN NH2 N O S i lQuiral N N N N NHNH2 Cl NH O CH3 N N N N N H CH3 O H2N N H NN NH2 N O CH3 O OH

**(Ver fórmula)**

OH O N N N NHNH2 HN O CH3 O CH3 OH N H NN NH2 N O CH3 N N N N NH2 NH N O S Cl

190

N CH3 CH3 i lQuiral N N N NH2 F N NN NH2 NH N NN NH2 NH O CH3 N H O O CH3 N

**(Ver fórmula)**

O H N H i lQuiral

**(Ver fórmula)**

NH2 NH Cl Br N CH3 N N N N N N N N NHNH2 N N N NH2 F O N H

**(Ver fórmula)**

O N H N

**(Ver fórmula)**

CH3 O OH N CH3 Cl O i lQuiral NH2 S NH2 NH CH3 Cl N N N N N N N N N N N NH2 NH O N H N

**(Ver fórmula)**

N O O

**(Ver fórmula)**

CH3

**(Ver fórmula)**

O N H CH3 CH3 i lQuiral CH3 F lQuiral O CH3 O F NH2 NH NH2 NH NH2 S F N N N N N N N N N N N OHO O NH2 O OH F i lQuiral Cl i lQuiral N NH2 N N N S F F N N N N NH2 NH O N H N NN NH2 NH O O CH3 O O CH3 N CH3 N H F FF Br

**(Ver fórmula)**

NHNH2 O CH3 N NH2 N H O CH3 NHNH2 Cl N N N N NN N N N N O OH O OH O OH i lQuiral lQuiral

**(Ver fórmula)**

N NN NH2 NH Cl N N N N NH FNH2 N H NN NH2 N F O

**(Ver fórmula)**

N H F F F OH O CH3 O O N NN N NH2 N H O CH3 O N CH3 CH3 N N N N NH O NH2 NH2 Br Quiral N NN NH2 NH N H O Cl i lQuiral i lQuiral

**(Ver fórmula)**

N N N N NHNH2 CH3 FNH NN NH2 N NN N NH2 N H CH3 N CH3

**(Ver fórmula)**

O N O CH3 O OH N O N CH3 CH3 NH2

**(Ver fórmula)**

NN N N H Cl N H NN NH2 N F N H NN NH2 N Cl N

**(Ver fórmula)**

O N CH3 CH3 NH2 O NH2 O

192

N HN N N N NH2 O OH S O O CH3 N N N N NH2 NH O O CH3 F i lQuiral N HN N N N NH2 O O CH3 N N N N NH2 NH N O N CH3 CH3 N N N N NH2 NH F F F O NH2 Quiral N N N O NH2 NH OH lQuiral F i lQuiral NH2 NH Cl NH2 NH NH2 NH Cl N N N NN N N N N N O O CH3 O OH O OH lQuiral

**(Ver fórmula)**

NH2 NH F F NH2 NH Cl Cl N N N N NN N NN NH2 N NH O O CH3 O HO O OH F Quiral i lQuiral

**(Ver fórmula)**

O NH2 NH F NHNH2 OH NH2 NH CH3 N N N N N N N N N N N N N O OH O OH O N H CH3 N N N N NH2 N NH O CH3 O NH2 N N N O NH2 NH OH N N NH2 N N O OH NH F F F lQuiral Br Cl i lQuiral

**(Ver fórmula)**

N H O CH3 N NH2 N N N N N NH2 NH NN N N NHNH2 CH3 N CH3 CH3 N O N H O O CH3 CH3H3C O OH N H N NH2 N N CH3 N N N NH2 NH N N N NH2 NH N N

**(Ver fórmula)**

CH3

**(Ver fórmula)**

N CH3 O O NH2 O NH2 NN N N NH O OH NH2 N N N NH2 NH Cl N H O OH N N N N NH2 NH N O CH3 O N H N N N N NH2 NH N O CH3 O N S N N N N NHNH2 O OH i lQuiral N N N N NHNH2 O OH N iQuiral

194

O Cl

**(Ver fórmula)**

NH2 NH CH3 NH2 NH NNH2 Br N N N N N N N H NN N N O O O OH N CH3 CH3 N O N N N H2N NH O CH3 O N H S O O CH3 N N N N NHNH2 O OH Cl lQuiral N N N N NHNH2 O OH CH3 CH3 i lQuiral v NN N NH2 N H O OH CH3 NN N NH2 N H O O OH F F F N N N N NH2 NH N O CH3 O N CH3 H3C N N N NH2 NH O OH S Quiral N N N N NH2 NH O OH Cl i lQuiral N H N CH3 CH3 N N NH2 N N O N N N NH2 NH F O OH lQuiral NN N NH2 N H Br O OH N N N N NH2 NH N O CH3 S O N CH3 CH3 O N N N N NH2 NH Cl Cl O OH lQuiral N N N N NH2 NH O OH N NH Br S O NH2

**(Ver fórmula)**

NH2 NH CH3 NN N N H O CH3 N N N N NHNH2 N N N N CH3 O OH O OH O N CH3 Cl S

**(Ver fórmula)**

NH2 NH N H NH2 NH2 NH S Cl N N N N N N N N N N N CH3

**(Ver fórmula)**

O N CH3 O OH O OH N N N NH2 N O N CH3 CH3 NH N N N N NHNH2 O OH F lQuiral N NN N NH2 NH O CH3 O NH3C CH3 lQuiral NN N NH2 N H O OH

196

N NN NH2 N N OH N NN NH2 N N N N N NN NH2 N N OH N

**(Ver fórmula)**

N N N N NH2 N NH2 N N N N N N NH2 N NN

**(Ver fórmula)**

N N N N N N

**(Ver fórmula)**

N N N N N N NH2 NH2 NH2 N NN N NN N NN N N N N O H N O H N O H N NN NH2 N N N NN NH2 N N N NN NH2 N N OH N

**(Ver fórmula)**

N OH H O

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de:

N N NH2 N N N OH N N NH2 N N N N N N N N NH2 N N N N N N NH2 N N N N N NH2 N N N N NN NH2 N N

**(Ver fórmula)**

N N N

**(Ver fórmula)**

N N H N H O O N

**(Ver fórmula)**

N N N NH2

**(Ver fórmula)**

N N N N N N N NH2 N N NN NH2 N

**(Ver fórmula)**

N OH OH H O

**(Ver fórmula)**

N N

**(Ver fórmula)**

N NH2

**(Ver fórmula)**

NH2

**(Ver fórmula)**

N N N N N N N N N NH2 N N N

**(Ver fórmula)**

N N H OH O

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de:

N X N NH2 N S N X N N NH2 S N X N N NH2 S O OH O N O N H N NH2 NH S S N NH2 NH N NH2 NH N N

**(Ver fórmula)**

X N

**(Ver fórmula)**

N X N N N X N N N H

**(Ver fórmula)**

N O O N O N N X N N NH2 NH S N X N N NH2 NH N X N NH2 N NH F

**(Ver fórmula)**

HN O N O N N H O

**(Ver fórmula)**

S NH2 O NH2 NH NH2 NH N N X N N N X N N N X N N N

**(Ver fórmula)**

O N O OH O OH

**(Ver fórmula)**

S NH2 S NH2 O NH2 NH N N X N N N X N N N X N N

**(Ver fórmula)**

O NH2 O N OH N N NH2 N O O NH2 N N N NH2 O NH OH N X N N NH2 NH N O N H N N N N NH2 NH O OH Cl

donde X1 es N o CH;

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto:

**(Ver fórmula)**

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

13. El compuesto:

**(Ver fórmula)**

o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

14. El compuesto:

**(Ver fórmula)**

5 o una sal que sea farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición que incluya un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Una composición que incluya un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico.

10 17. Una composición que incluya un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente citotóxico o anticanceroso inhibidor de la angiogénesis.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento del trastorno hiperproliferativo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama, cáncer de

15 pulmón, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de la sangre, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer del tracto GI, linfoma, carcinoma de células renales, linfoma de células del manto o cáncer de endometrio.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente

aceptable, para usar en el tratamiento de la artritis reumatoide, síndromes hamartomatosos, rechazo de trasplante, 20 aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple o inmunosupresión.

21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de la sangre, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de endometrio, cáncer del tracto GI, linfoma, carcinoma de células renales, linfoma de células del manto, artritis reumatoide, síndromes hamartomatosos, rechazo de trasplante, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple o inmunosupresión.

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