Inhibidores de la proteína quinasa bicíclicos.

Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es -OR4, -NR4R5, -C(≥O)R4, -CO2R4, -CONR4R5, -NO2, -CN, -S(O)j1R4, -SO 2NR4R5, -NR4C(≥O)R5, -NR4C(≥O)OR5, -NR4C(≥O)NR5R5a, -NR4S(O)j1R5, -C(≥S)OR4, -C(≥O)SR4, -NR4C(≥NR5)NR4aR5a, -NR4C(≥NR5)OR4a, -NR4C(≥NR5)SR4a, -OC(≥O)OR5, -OC(≥O)NR4R5, -OC(≥O)SR4, -SC(≥O)OR4 o -SC(≥O)NR4R5;cada uno de R2 y R3 es hidrógeno;

X1 es -C-E1;

X2 es -C-E1;

X3 y X5 son N o -N-(E1)aa

cada uno de X4, X6 y X7 es C;

Q1 aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetarilalquiniloC2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11

independientes;

o Q1 es uno cualquiera de los siguientes.

Inhibidores de la proteína quinasa bicíclicos

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterobicíclicos, sus sales, y composiciones que los comprenden. En particular, la presente invención se refiere a nuevos compuestos heterobicíclicos que inhiben la actividad de enzimas quinasa en animales, incluyendo seres humanos, para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades y afecciones tales como cáncer. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de al menos uno, pero sin limitación, de los siguientes: IGF-1R, mTOR, Aurora A, Blk, CHK1, c-RAF, Flt3, Fyn, Lck, MAPK2, ROCK-II, Tie-2, KDR o Fak.

Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de restos de tirosina específicos en diversas proteínas celulares implicadas en la regulación de la proliferación, activación o diferenciación celular (Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9: 383-391) . Se ha mostrado que la actividad PTK aberrante, excesiva o descontrolada da como resultado crecimiento celular descontrolado y se ha observado en enfermedades tales como trastornos proliferativos benignos y malignos, así como se ha observado en enfermedades que resultan de una activación inapropiada del sistema inmunitario (por ejemplo, enfermedades autoinmunes) , rechazo de aloinjertos y enfermedad de injerto contra huésped. Además, PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median en el proceso angiogénico, y por lo tanto están implicadas en el soporte del progreso de cánceres y otras enfermedades que implican vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coloidal debido a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro,

hemangiomas infantiles) .

Las tirosina quinasas pueden ser del tipo receptor (que tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o del tipo no receptor (que son completamente intracelulares) . Las Tirosina Quinasas Receptoras (RTK) comprenden una gran familia de receptores transmembrana con al menos diecinueve subfamilias RTK distintas que tienen actividades biológicas diversas. La familia RTK incluye receptores que son cruciales para el 25 crecimiento y la diferenciación de una diversidad de tipos celulares (Yarden y Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433478, 1988; Ullrich y Schlessinger, Cell 61: 243-254, 1990) . La función intrínseca de las RTK se activa tras unión al ligando, lo que da como resultado fosforilación del receptor y múltiples sustratos celulares, y da como resultado posteriormente una diversidad de respuestas celulares (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212) . Por lo tanto, la transducción de señal mediada por RTK se inicia por interacción extracelular con un factor de crecimiento 30 específico (ligando) , normalmente seguido de dimerización del receptor, estimulación de la actividad proteína tirosina quinasa intrínseca y transfosforilación del receptor. Se crean por lo tanto sitios de unión para moléculas de transducción de señal intracelular y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmáticas que facilitan una respuesta celular correspondiente tal como división celular, diferenciación, efectos metabólicos y cambios en el microambiente extracelular (Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20) .

Las células malignas se asocian con la pérdida de control sobre uno o más elementos del ciclo celular. Estos elementos varían de receptores de superficie celular a los reguladores de la transcripción y la traducción, incluyendo los factores de crecimiento de tipo insulina, factor de crecimiento de insulina I (IGF-I) y factor de crecimiento de insulina 2 (IGF-2) (M. J. Ellis, “The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cancer”, Breast Cancer, Molecular

Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999) . El sistema del factor de crecimiento de insulina consiste en familias de ligandos, proteínas de unión a factor de crecimiento de insulina y receptores.

Un papel fisiológico principal del sistema de IGF-1 es la promoción del crecimiento y la regeneración normales. IGF1R sobreexpresado (receptor del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1) puede iniciar la mitogénesis y promover una transformación neoplásica dependiente de ligando. Además, IGF-1R desempeña un papel importante 45 en el establecimiento y mantenimiento del fenotipo maligno.

IGF-1R existe como un heterodímero, con varios enlaces disulfuro. El sitio catalítico de tirosina quinasa y el sitio de unión a ATP se localizan en la parte citoplasmática de la subunidad beta. A diferencia del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) , no se han identificado formas oncogénicas mutantes del IGF-1R. Sin embargo, se ha demostrado que varios oncogenes afectan a la expresión de IGF-1 e IGF-1R. Se ha visto correlación entre una 50 reducción de la expresión de IGF-1R y resistencia a transformación. La exposición de las células al ARNm antisentido para ARN de IG-1R evita el crecimiento en agar blando de varias líneas celulares tumorales humanas.

La apoptosis es un proceso fisiológico ubicuo usado para eliminar células dañadas o no deseadas en organismos multicelulares. Se cree que la regulación errónea de la apoptosis está implicada en la patogenia de muchas enfermedades humanas. El fallo de la muerte celular apoptótica se ha implicado en diversos cánceres, así como en 55 trastornos autoinmunes. Por el contrario, el aumento de la apoptosis se asocia con una diversidad de enfermedades que implican pérdida de células tales como trastornos neurodegenerativos y SIDA. Como tales, los reguladores de la apoptosis se han convertido en una diana terapéutica importante. Se ha establecido ahora que un modo principal de supervivencia tumoral es el escape de la apoptosis. IGF-1R suprime la progresión a apoptosis, tanto in vivo como in

vitro. También se ha mostrado que una reducción del nivel de IGF-1R por debajo de los niveles de tipo silvestre provoca apoptosis de células tumorales in vivo. La capacidad de la alteración de IGF-1R para provocar apoptosis parece reducirse en células no tumorogénicas normales.

La actividad proteína quinasa inapropiadamente alta se ha implicado en muchas enfermedades que resultan de función celular anómala. Esto podría surgir directa o indirectamente por un fallo de los mecanismos de control apropiados para la quinasa, relacionado con mutación, sobreexpresión o activación inapropiada de la enzima; o por una producción excesiva o escasa de citocinas o factores de crecimiento que participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente debajo de la quinasa. En todos estos casos, podría esperarse que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tuviera un efecto beneficioso.

IGF-1R es una RTK transmembrana que se une principalmente a IGF-1 pero también a IGF-II e insulina con menor afinidad. La unión de IGF-1 con su receptor da como resultado oligomerización del receptor, activación de tirosina quinasa, autofosforilación de receptor intermolecular y fosforilación de sustratos celulares (son sustratos principales IRS1 y Shc) . El IGF-1R activado por ligando induce actividad mitogénica en células normales y desempeña un papel importante en el crecimiento anómalo.

La ruta de IGF-1 en el desarrollo tumoral humano tiene un papel importante: 1) se encuentra con frecuencia sobreexpresión de IGF-1R en diversos tumores (mama, colon, pulmón, sarcoma) y se asocia con frecuencia con un fenotipo agresivo. 2) Las concentraciones de IGF1 en circulación alta se correlacionan fuertemente con riesgo de cáncer de próstata, pulmón y mama. Además, se requiere IGF-1R para el establecimiento y mantenimiento del fenotipo transformado in vitro e in vivo (Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6) . La actividad quinasa de IGF-1R es esencial para la actividad transformadora de varios oncogenes: EGFR, PDGFR, antígeno T de SV40, Ras activado, Raf y v-Src. La expresión de IGF-1R en fibroblastos normales induce fenotipos neoplásicos, que pueden después formar tumores in vivo. La expresión de IGF-1R desempeña un papel importante en el crecimiento independiente de anclaje. También se ha mostrado que IGF-1R protege las células de apoptosis inducida por quimioterapia, radiación y citocinas. Por el contrario, se ha mostrado que la inhibición de IGF-1R endógeno por IGF1R dominante negativo, formación de triple hélice o vector de expresión antisentido reprime la actividad transformante in vitro y el crecimiento tumoral en modelos animales.

Se ha descubierto que muchas de las tirosina quinasas, bien una RTK o bien tirosina quinasa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -OR4, -NR4R5, -C (=O) R4, -CO2R4, -CONR4R5, -NO2, -CN, -S (O) j1R4, -SO2NR4R5, -NR4C (=O) R5, -NR4C (=O) OR5, -NR4C (=O) NR5R5a, -NR4S (O) j1R5, -C (=S) OR4, -C (=O) SR4, -NR4C (=NR5) NR4aR5a, -NR4C (=NR5) OR4a, -NR4C (=NR5) SR4a, -OC (=O) OR5, -OC (=O) NR4R5, -OC (=O) SR4, -SC (=O) OR4 o -SC (=O) NR4R5; cada uno de R2 y R3 es hidrógeno; X1 es -C-E1;

X2 es -C-E1; X3 y X5 son N o -N- (E1) aa cada uno de X4, X6 y X7 es C; Q1 aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetarilalquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11

independientes;

o Q1 es uno cualquiera de los siguientes

(continuación)

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; cada uno de E1, G1 y G11 es independientemente halo, -CF3, -OCF3, -OR6, -NR6R7 (R6a) j1, -C (=O) R6, -CO2R6, -CONR6R7, -NO2, -CN, -S (O) j1R6, -SO2NR6R7, -NR6C (=O) R7, -NR6C (=O) OR7, -NR6C (=O) NR7R6a, -NR6S (O) j1R7, C (=S) OR6, -C (=O) SR6, -NR6C (=NR7) NR6aR7a, -NR6C (=NR7) OR6a, -NR6C (=NR7) SR6a, -OC (=O) OR6, -OC (=O) NR6R7, -OC (=O) SR6, -SC (=O) OR6, -SC (=O) NR6R7, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10alquilo C1-10, alcoxi C1-10alquenilo C2-10, alcoxi C1-10alquinilo C2-10, alquil C1-10tioalquilo C1-10, alquil C1-10tioalquenilo C2-10, alquil C110tioalquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-10, cicloalquenil C3-8 alquilo C1-10, cicloalquil C3-8alquenilo C2-10, cicloalquenil C3-8alquenilo C2-10, cicloalquil C3-8alquinilo C2-10, cicloalquenil C3-8alquinilo C2-10, heterociclil-alquilo C0-10, heterociclil-alquenilo C2-10, heterociclil-alquinilo C2-10, aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C210, aril-alquinilo C2-10, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetaril-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR222, - NR222R333 (R222a) j1a, C (=O) R222, -CO2R222, -C (=O) NR222R333 , -NO2, -CN, -S (=O) j1aR222 , -SO2NR222R333, -NR222C (=O) R333, NR222C (=O) OR333, -NR222C (=O) NR333R222a , -NR222S (O) j1aR333 , -C (=S) OR222, -C (=O) SR222, NR222C (=NR333) NR222aR333a, -NR222C (=NR333) OR222a, -NR222C (=NR333) SR222a, -OC (=O) OR222, -OC (=O) NR222 R333, OC (=O) SR222, -SC (=O) OR222 o -SC (=O) NR222R333 independientes; cada uno de R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R66, R66a, R77, R77a, R222, R222a, R333 y R333a es independientemente alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10alquilo C1-10, alcoxi C1-10alquenilo C2-10, alcoxi C1-10alquinilo C210, alquil C1-10tioalquilo C1-10, alquil C1-10tioalquenilo C2-10, alquil C1-10tioalquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-10, cicloalquenil C3-8alquilo C1-10, cicloalquil C3-8alquenilo C2-10, cicloalquenil C38alquenilo C2-10, cicloalquil C3-8alquinilo C2-10, cicloalquenil C3-8alquinilo C2-10, heterociclil-alquilo C0-10, heterociclilalquenilo C2-10, heterociclil-alquinilo C2-10, aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetaril-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G111 independientes;

o en el caso de -NR4R5, -NR5R5a, -NR4aR5a, -NR6R7 (R6a) j1, -NR6aR7a, -NR7R6a, -NR66R77 (R66a) j11, -NR77R66a, -

NR66aR77a , -NR222R333 (R222a) j1a, -NR333R222a, -NR222aR333a, -NR77bR87, -NR78R87 o -NR78R88, entonces R4 y R5, o R5 y R5a, o R4a y R5a, o R6 y R7, o R6a y R7a, o R7 y R6a, o R66 y R77, o R77 y R66a, o R66a y R77a, o R222 y R333, o R333 y R222a,

o R222a y R333a, o R77b y R87, o R78 y R87, o R78 y R88, respectivamente, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G1111 independientes, y en el que dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos distintos del nitrógeno al que R4 y R5, o R5 y R5a, o R4a y R5a, o R6 y R7 o R6a y R7a, o R7 y R6a, o R66 y R77, o R77 y R66a, o R66a y R77a, o R222 y R333, o R333 y R222a, o R222a y R333a, o R77b y R87 o R78 y R87 o R78 y R88 están unidos; cada uno de G111 y G1111 es independientemente alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10alquilo C1-10, alcoxi C1-10 alquenilo C2-10, alcoxi C1-10alquinilo C2-10, alquil C1-10tioalquilo C1-10, alquil C1-10tioalquenilo C2-10, alquil C110tioalquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-10, cicloalquenil C3-8alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8 alquenilo C2-10, cicloalquenil C3-8alquenilo C2-10, cicloalquil C3-8alquinilo C2-10, cicloalquenil C38alquinilo C2-10, heterociclil-alquilo C0-10, heterociclil-alquenilo C2-10, heterociclil-alquinilo C2-10, aril-alquilo C0-10, arilalquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetaril-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, -CF3, -OCF3, -OR77b, -NR77bR87, -C (O) R77b, -

CO2R77b

, -CONR77bR87, -NO2, -CN, -S (O) j5aR77b , -SO2NR77bR87, -NR776C (=O) R87, -NR77bC (=O) OR87, -NR77bC (=O) NR78R87, -NR77bS (O) j5aR87, -C (=S) OR77b, -C (=O) SR77b -NR77bC (=NR87) NR78R88, -NR77bC (=NR87) OR78, NR77bC (=NR87) SR78, -OC (=O) OR77b, -OC (=O) NR77bR87, -OC (=O) SR77b, -SC (=O) OR77b, -P (O) OR77bOR87 o -SC (=O) NR77bR87 independientes; cada uno de R77b, R87 y R88 es independientemente alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10alquilo C110, alcoxi C1-10alquenilo C2-10, alcoxi C1-10alquinilo C2-10, alquil C1-10tioalquilo C1-10, alquil C1-10tioalquenilo C2-10, alquil C1-10tioalquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquil C3-8alquilo C1-10, cicloalquenil C3-8alquilo C1-10, cicloalquil C3-8alquenilo C2-10, cicloalquenil C3-8alquenilo C2-10, cicloalquil C3-8alquinilo C2-10, ciclooalquenil C38alquinilo C2-10, heterociclil-alquilo C0-10, heterociclil-alquenilo C2-10, heterociclil-alquinilo C2-10, alquil C1-10carbonilo, alquenil C2-10-carbonilo, alquinil C2-10carbonilo, alcoxi C1-10carbonilo, alcoxi C1-10carbonilalquilo C1-10, monoalquil C16aminocarbonilo, dialquil C1-6aminocarbonilo, mono (aril) aminocarbonilo, di (aril) aminocarbonilo o alquil C110 (aril) aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, ciano, hidroxi, nitro, alcoxi C1-10, -SO2N (alquil C0-4) (alquilo C0-4) o -N (alquil C0-4) (alquilo C0-4) independientes;

o cada uno de R77b, R87 y R88 es independientemente aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetarilalquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10, hetaril-alquinilo C2-10, mono (alquil C1-6) aminoalquilo C1-6, di (alquil C16) aminoalquilo C1-6, mono (aril) aminoalquilo C1-6, di (aril) aminoalquilo C1-6 o -N (alquil C1-6) -alquil C1-6-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, ciano, nitro, -O (alquilo C0-4) , alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-10, haloalquenilo C2-10, haloalquinilo C2-10, -COOH, alcoxi C14carbonilo, -CON (alquil C0-4) (alquilo C0-10) , -SO2N (alquil C0-4) (alquilo C0-4) o -N (alquil C0-4) (alquilo C0-4) independientes; cada uno de j1, j1a, j11 y j5a es independientemente 0, 1 ó 2; y aa es 0 ó 1

con la condición de que el compuesto no sea (ácido 2-[[8-amino-1- (1H-indol-2-il) imidazo[1, 5-a]pirazin-3-il]tio]-acético) ; o (1- (1H-indol-2-il) -3- (metiltio) -imidazo[1, 5-a]pirazin-8-amina) .

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es -OR4.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es -CONR4R5.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es -S (O) ]j1R4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre

(continuación)

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre en la que X2 es CH, A es H o F, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

o

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

en la que X2 es CH, A es H o F, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, A es H o F, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, A es H o F, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

X-etilo XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, A es H o F, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, A es H o F, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3OH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de: en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, A es H o Me, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, A es H o Me, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, A es H o Me, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, A es H o Me, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH) N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de:

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

o en la que X2 es CH, R1 es -XRa, X es S u O, y XRa es uno cualquiera de:

XCH3 XiPr X-tBu X- (CH2) 2CH3 X- (CH2) 3CH3

X- (CH2) 2OCH3 X- (CH2) 2N (CH3) 2 X-ciclobutilo X-ciclopentilo X-ciclohexilo

o en la que X2 es CH, y NR4R5 es uno cualquiera de: o uno cualquiera de

N (CH3) 2 N (CH2CH3) 2 NH (CH3) NH (CH2CH3)

NH (CH2) 2OCH3 NH (CH2) 2N (CH3) 2 N (CH3) (CH2) 2OCH3 N (CH3) (CH2) 2N (CH3) 2

NCH3 (CH2CH3) NHPh

(continuación)

en las que X2 es CH, y X es O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por la actividad proteína quinasa.

10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que la actividad de dicha proteína quinasa influye en la angiogénesis, la permeabilidad vascular, la respuesta inmune, la apoptosis celular, el crecimiento tumoral o la inflamación.

11. El compuesto de la reivindicación 9 en el que la afección mediada por la actividad proteína quinasa es un trastorno hiperproliferativo.

12. El compuesto de la reivindicación 9 en el que la afección mediada por la actividad proteína quinasa es una o más

úlceras; una o más úlceras causadas por una infección bacteriana o fúngica; úlceras de Mooren; una o más úlceras que son un síntoma de colitis ulcerosa; enfermedad de Lyme, sepsis o infección por Herpes simple, Herpes Zoster,

virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos, toxoplasmosis. enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, psoriasis, enfermedad de Paget o enfermedad de riñón poliquístico, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, exudados, líquido ascítico, efusiones pleurales, edema pulmonar, edema cerebral o edema después 5 de quemaduras, traumatismo, radiación, apoplejía, hipoxia, isquemia, síndrome de hiperestimulación ovárica, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoide y osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, anemia falciforme, una afección ocular tal como edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosas ópticas,

desprendimiento de retina crónico, complicaciones postratamiento con láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatía o degeneración macular, síndrome de Crow-Fukase (POEMS) , una afección diabética tal como glaucoma por diabetes mellitus insulinodependiente, retinopatía diabética o microangiopatía o una afección vascular tal como aterosclerosis, reestenosis, lesión de reperfusión/isquemia, oclusión vascular, malformación venosa o enfermedad obstructiva de la carótida.

13. El compuesto de la reivindicación 9 en el que la afección mediada por la actividad proteína quinasa es cáncer.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el cáncer es un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, un tumor maligno hematopoyético, líquido ascítico maligno, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, linfoma, mieloma o leucemia.