Un compuesto de fórmula I: o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable,

del mismo, donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D:Grupo A: A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R10, R12, R14, y R16 donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8'; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8, -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 0, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR34SO2R34a (donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO2NR35R35a (donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30 (donde R30 y R30 son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR33R33a (donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); y R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; R25 y R25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; y R25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Grupo B: A es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R10, R12, R14, R16 y R19 donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo, solo o como parte de otro grupo dentro de R10, R12, R14, R16, y R19, está independientemente sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, o alcoxi; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); Grupo C: A es dondeR10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8'; R10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Y1 es =CH- o =N-; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o Grupo D: A es R40 y R40a son independientemente hidrógeno o alquilo; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo)

Azetidinas como inhibidores de MEK para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a ciertos inhibidores de MEK que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método para usar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Los solicitantes reivindican prioridad según el 35 U.S.C. 119(e) de las solicitudes provisionales en trámite junto con la presente Nº 60/724.578 presentada el 7 de octubre de 2005 y Nº 60/802.840 presentada el 23 de mayo de 2006, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia en su totalidad.

Las mejoras en la especificidad de agentes usados para tratar el cáncer son de considerable interés a causa de los beneficios terapéuticos que se lograrían si pudieran reducirse los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, las mejoras drásticas en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos.

Las proteinquinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular, grupos hidroxi en residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son asombrosas; la diferenciación y proliferación celular, es decir, casi todos los aspectos de la vida celular de un modo u otro dependen de la actividad proteinquinasa. Además, la actividad proteinquinasa anormal se ha relacionado con una multitud de trastornos, que varían desde enfermedades relativamente no amenazantes para la vida tales como la psoriasis hasta enfermedades extremadamente virulentas tales como glioblastomas (cáncer cerebral).

Las proteinquinasas pueden clasificarse como tipo receptor o tipo no receptor. Las tirosina quinasas tipo receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana, y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas tipo no receptor son completamente intracelulares. Están compuestas por una gran cantidad de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina quinasas tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasas, denominada la subfamilia HER, está compuesta por EGFR (HER1), HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificados hasta ahora incluyen el factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas tipo receptor es la subfamilia de insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, y IR-R. La subfamilia PDGF incluye los receptores de PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, existe la familia FLK, que está compuesta por el receptor del dominio de inserto quinasa (KDR), la quinasa hepática fetal-1 (FLK-1), la quinasa hepática fetal-4 (FLK-4) y la tirosina quinasa tipo fms-1 (fit-1). Las familias PDGF y FLK habitualmente se consideran juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para un análisis detallado de las tirosina quinasas tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339,1994, que se incorpora por la presente por referencia.

El tipo no receptor de tirosina quinasas también está compuesto por numerosas familias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias está adicionalmente sub-dividida en diversos receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha asociado a la oncogénesis. Para un análisis más detallado del tipo no receptor de tirosina quinasas, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que se incorpora por la presente por referencia.

Como las proteína quinasas y sus ligandos desempeñan tareas críticas en diversas actividades celulares, la mala regulación de la actividad enzimática de las proteinquinasas puede conducir a una alteración de las propiedades celulares, tal como el crecimiento celular no controlado asociado con el cáncer. Además de los síntomas oncológicos, la señalización alterada de las quinasas está implicada en numerosas enfermedades patológicas diferentes. Éstas incluyen, aunque sin limitación: trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, las proteinquinasas tanto receptoras como no receptoras son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas. Un objetivo particularmente atractivo para uso terapéutico de la modulación de las quinasas se refiere a síntomas oncológicos. Por ejemplo, se ha demostrado satisfactoriamente la modulación de la actividad proteinquinasa para el tratamiento del cáncer con la aprobación por la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y cánceres del estroma gastrointestinal. El Gleevec es un inhibidor selectivo de la quinasa Abl.

La modulación (particularmente inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento tumoral y la supervivencia (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024), es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas.. La terapia anti-angiogénica representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con una alteración de la regulación de la vascularización, incluyendo enfermedad arterial coronaria isquémica, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. Además, son deseables agentes antiproliferativos celulares para ralentizar o detener el crecimiento de tumores.

Una diana particularmente atractiva para la modulación con moléculas pequeñas, con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa es MEK. La inhibición de MEK1 (MAPK/ERK quinasa) es una estrategia prometedora para controlar el crecimiento de tumores que son dependientes de una señalización aberrante de la vía ERK/MAPK (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). La cascada de transducción de señales MEK-ERK es una vía conservada que regula el crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis celular en respuesta a factores de crecimiento, citoquinas, y hormonas. Esta vía funciona corriente abajo de Ras que a menudo está regulada positivamente o mutada en tumores humanos. Se ha demostrado que MEK es un efector crítico de la función de Ras. La vía ERK/MAPK está regulada positivamente en el 30% de todos los tumores y se han identificado mutaciones de activación oncogénica en K-Ras y B-Raf en el 22% y el 18% de todos los cánceres, respectivamente (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres y Barbacid, 2003). Una gran parte de los cánceres humanos, incluyendo el 66% (B-Raf) de los melanomas malignos, el 60% (K-Ras) y el 4% (B-Raf) de los cánceres pancreáticos, el 50% de los cánceres colorrectales (colon, en particular, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), el 20% (K-Ras) de los cánceres pulmonares, el 27% (B-Raf) de los cánceres papilares y anaplásicos de tiroides y el 10-20% (B-Raf) de los cánceres endometrioides de ovario, albergan mutaciones activadoras de Ras y Raf. Se ha demostrado que la inhibición de la vía ERK, y en particular la inhibición de la actividad MEK quinasa, provoca efectos anti-metastásicos y anti-angiogénicos en gran medida debidos a una reducción del contacto célula-célula y la motilidad así como la regulación negativa de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Además, la expresión de MEK negativo dominante, o ERK reducía la capacidad transformante de Ras mutante como se ha observado en cultivo celular y en crecimiento primario y metastásico de xenoinjertos tumorales humanos in vivo. Por lo tanto, la vía de transducción de señales MEK-ERK es una vía apropiada a abordar para intervención terapéutica.

Por consiguiente, la identificación de compuestos de moléculas pequeñas que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo, donde A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, y R⁷ son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D:

Grupo A:

A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R¹⁰, R¹², R¹⁴, y R¹⁶ donde R¹⁰, R¹², R¹⁴ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸' y -NR⁸C(O)R⁸';

X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR⁸R⁸, -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o uno de R¹ y R² junto con el carbono al que están unidos, R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos, y R⁵ y R⁶ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);

m es 0, 1 ó 2;

R⁷ es hidrógeno, halo o alquilo;

R⁸, R⁸' y R⁸'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(O)_nR³¹ (donde n es 0, 1 ó 2 y R³¹ es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR³⁴SO₂R^34a (donde R³⁴ es hidrógeno o alquilo y R^34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO₂NR³⁵R^35a (donde R³⁵ es hidrógeno o alquilo y R^35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR³²C(O)R^32a (donde R³² es hidrógeno o alquilo y R^32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR³⁰R³⁰ (donde R³⁰ y R³⁰ son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR³³R^33a (donde R³³ es hidrógeno o alquilo y R^33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); y

R⁹ es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino;

R²⁵ y R^25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; y

R^25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo;

Grupo B:

A es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R¹⁰, R¹², R¹⁴, R¹⁶ y R¹⁹ donde R¹⁰, R¹², R¹⁴ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R¹⁹ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo, solo o como parte de otro grupo dentro de R¹⁰, R¹², R¹⁴, R¹⁶, y R¹⁹, está independientemente sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, o alcoxi;

X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR⁸R⁸', -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o uno de R¹ y R² junto con el carbono al que están unidos, R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos, y R⁵ y R⁶ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);

m es 1 ó 2;

R⁷ es hidrógeno, halo o alquilo; y

R⁸, R⁸' y R⁸'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)_nR³¹ (donde n es 0, 1 ó 2 y R³¹ es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR³⁶S(O)₂R^36a (donde R³⁶ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)₂NR³⁷R^37a (donde R³⁷ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R³² (donde R³² es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR³⁰R³⁰' (donde R³⁰ y R³⁰' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR³³ (donde R³³ es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);

Grupo C:

A es

donde

R¹⁰ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸' y -NR⁸C(O)R⁸';

R^10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo;

Y¹ es =CH- o =N-;

X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR⁸R⁸', -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o uno de R¹ y R² junto con el carbono al que están unidos, R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos, y R⁵ y R⁶ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);

m es 1 ó 2;

R⁷ es hidrógeno, halo o alquilo; y

R⁸, R⁸' y R⁸'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)_nR³¹ (donde n es 0, 1 ó 2 y R³¹ es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR³⁶S(O)₂R^36a (donde R³⁶ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)₂NR³⁷R^37a (donde R³⁷ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R³² (donde R³² es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR³⁰R³⁰' (donde R³⁰ y R³⁰' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR³³ (donde R³³ es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o

Grupo D:

A es

R⁴⁰ y R^40a son independientemente hidrógeno o alquilo;

X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR⁸R⁸', -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o uno de R¹ y R² junto con el carbono al que están unidos, R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos, y R⁵ y R⁶ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);

m es 1 ó 2;

R⁷ es hidrógeno, halo o alquilo; y

R⁸, R⁸' y R⁸'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)_nR³¹ (donde n es 0, 1 ó 2 y R³¹ es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR³⁶S(O)₂R^36a (donde R³⁶ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)₂NR³⁷R^37a (donde R³⁷ es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R³² (donde R³² es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR³⁰R³⁰' (donde R³⁰ y R³⁰' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR³³ (donde R³³ es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo).

2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A, Grupo B, y Grupo C donde

Grupo A

A es fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre R¹⁰, R¹², R¹⁴, y R¹⁶ donde R¹⁰, R¹², R¹⁴ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno o halo;

X es halo;

R¹, R², R⁵ y R⁶ son hidrógeno;

R³ es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino;

R⁴ es hidrógeno, -NR⁸R⁸', -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OR⁸, halo, nitro, -S(O)_mR⁹, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -NR⁸C(O)OR⁸', y arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -OR⁸ y -NR⁸R⁸'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR⁸; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸'; o

R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);

m es 0;

R⁷ es halo;

R⁸ y R⁸' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y cicloalquilo;

donde el R⁸ y R⁸' alquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, -NR³⁰R³⁰' (donde R³⁰ y R³⁰' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido), alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)NR³³R^33a (donde R³³ es hidrógeno o alquilo y R^33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo), ariloxi opcionalmente sustituido, -S(O)_nR³¹ (donde n es 0 y R³¹ es alquilo), carboxi, alcoxicarbonilo, y -NR³²C(O)R^32a (donde R³² es hidrógeno o alquilo y R^32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo); o donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo;

donde el R⁸ y R⁸' heteroarilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre amino y alquilo;

donde el R⁸ y R⁸' heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, e hidroxialquilo;

donde el R⁸ y R⁸' arilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, halo, -NR³²C(O)R^32a (donde R³² es hidrógeno o alquilo y R^32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), y -NR³⁴SO₂R^34a (donde R³⁴ es hidrógeno o alquilo y R^34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo); y

donde el R⁸ y R⁸' cicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, carboxi, -C(O)NR³³R^33a (donde R³³ es hidrógeno o alquilo y R^33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo), y cicloalquilo opcionalmente sustituido; y

R⁹ es alquilo o arilo;

Grupo B

A es tien-3,4-diilo, benzo[d]isoxazol-5,6-diilo, 1H-indazol-5,6-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R¹⁹ donde R¹⁹ es alquilo o alquenilo), benzo[d]oxazol-5,6-diilo, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R¹⁹ donde R¹⁹ es alquilo o alquenilo), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R¹⁹ donde R¹⁹ es alquilo o alquenilo), imidazo[1,2-α]piridin-6,7-diilo, cinolin-6,7-diilo, quinolin-6,7-diilo, piridin-3,4-diilo, 1-oxido-piridin-3,4-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6,7-diilo, o 2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-6,7-diilo; donde A está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre R¹⁰, R¹², R¹⁴, R¹⁶ y R¹⁹ donde R¹⁰, R¹², R¹⁴ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, o amino; y R¹⁹ es hidrógeno o alquilo;

X es halo;

R¹, R², R⁵ y R⁶ son hidrógeno;

R³ es hidrógeno o hidroxi;

R⁴ es -NR⁸R⁸', heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;

R⁷ es halo;

R⁸ es hidrógeno o alquilo; y

R⁸' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo;

Grupo C

A es

R¹⁰ es hidrógeno o halo;

R^10a es hidrógeno o alquilo;

Y¹ es =CH- o =N-;

X es halo;

R¹, R², R⁵ y R⁶ son hidrógeno;

R³ es hidrógeno o hidroxi;

R⁴ es -NR⁸R⁸', heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;

R⁷ es halo;

R⁸ es hidrógeno o alquilo; y

R⁸' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo; o

un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 donde R³ es halo, nitro, -NR⁸R⁸', -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; y R⁴ es como se define en la reivindicación 1; o R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 donde R³ y R⁴ son independientemente halo, nitro, -NR⁸R⁸', -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R⁷ es halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde X es halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; y R⁴ es -NR⁸R⁸' (donde R⁸ es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo y R⁸' es hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquenilo, o alquinilo; donde el alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 donde R³ es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, o alcoxi; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 donde R⁴ es

hidrógeno, -NR⁸R⁸', -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -OR⁸, halo, nitro, -S(O)_mR⁹, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -NR⁸C(O)OR⁸', arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos -NR⁸R⁸'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR⁸; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre R¹⁰, R¹², R¹⁴, y R¹⁶ donde R¹⁰, R¹², R¹⁴ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno o halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R³ es hidrógeno; y R⁴ es hidrógeno, -NR⁸R⁸', -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', alquilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -OR⁸ y -NR⁸R⁸'; y donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R³ es alcoxi; y R⁴ es alquilo o heterocicloalquilo donde el alquilo está sustituido con -NR⁸R⁸'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R³ es s halo; y R⁴ es alquilo o heterocicloalquilo donde el alquilo está sustituido con -NR⁸R⁸'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno y R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R³ es hidroxi; y R⁴ es hidrógeno, -C(O)NR⁸R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre -OR⁸, halo, nitro, -S(O)_mR⁹, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)R⁸', heteroarilo opcionalmente sustituido, -NR⁸S(O)₂R⁹, -NR⁸C(O)OR⁸', y arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -NR⁸R⁸' y -C(O)NR³³R^33a; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR⁸; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R⁷ es yodo o bromo; X es fluoro o cloro; y R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; y R¹⁰, R¹², R¹⁴, y R¹⁶ son independientemente hidrógeno o fluoro; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 17 donde R¹⁰ es 3-fluoro y R¹², R¹⁴, y R¹⁶ son hidrógeno o halo; R¹⁰ es 3-fluoro, R¹² es 4-fluoro, y R¹⁴ y R¹⁶ son hidrógeno; R¹⁰ es 4-fluoro, R¹² es 5-fluoro, y R¹⁴ y R¹⁶ son hidrógeno; R¹⁰ es 4-fluoro, R¹² es 6-fluoro, y R¹⁴ y R¹⁶ son hidrógeno; o R¹² es 4-fluoro y R¹⁰, R¹⁴, y R¹⁶ son hidrógeno; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno y R³ es hidroxi; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de la reivindicación 19 donde R⁴ es -C(O)NR⁸R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_m R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸'; o donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 20 donde R⁴ es alquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo o -C(O)OR⁸; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1 donde

R¹ es halo, nitro, -NR⁸R⁸', -OR⁸, -NHS(O)₂R⁸, -CN, -S(O)_mR⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸', -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸', -NR⁸C(O)R⁸', -CH₂N(R²⁵)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(NR^25aR^25b), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(NO₂)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(N(R^25a)(CN)), -CH₂NR²⁵C(=NH)(R²⁵), o -CH₂NR²⁵C(NR^25aR^25b)=CH(NO₂), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR⁸, -NR⁸R⁸', -NR⁸S(O)₂R⁹, -CN, -S(O)_mR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸', -NR⁸C(O)NR⁸'R⁸'', -NR⁸C(O)OR⁸' y -NR⁸C(O)R⁸';

R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo B donde A es tien-3,4-diilo, benzo[d]isoxazol-5,6-diilo, 1H-indazol-5,6-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R¹⁹ donde R¹⁹ es alquilo o alquenilo), benzo[d]oxazol-5,6-diilo, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R¹⁹ donde R¹⁹ es alquilo o alquenilo), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R¹⁹ donde R¹⁹ es alquilo o alquenilo), imidazo[1,2-α]piridin-6,7-diilo, cinolin-6,7-diilo, quinolin-6,7-diilo, piridin-3,4-diilo, 1-oxido-piridin-3,4-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6,7-diilo, o 2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-6,7-diilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El compuesto de la reivindicación 1 donde A es tien-3,4-diilo; R¹⁰ y R¹² son hidrógeno; X y R⁷ son halo; y R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; o un estereoisómero del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El compuesto de la reivindicación 24 donde R³ es hidrógeno o hidroxi; y R⁴ es -NR⁸R⁸', heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo B donde A es benzo[d]isoxazol-5,6-diilo; R¹⁰, R¹², y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto de la reivindicación 23 de acuerdo con la Fórmula I(g) o I(h):

donde R¹⁰, R¹², y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R¹⁹ es alquilo o alquenilo; R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El compuesto de la reivindicación 23 de acuerdo con la Fórmula I(i) o I(j):

donde R¹⁰, R¹², y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula I(n) o I(o):

donde R⁷ es halo o alquilo; X es halo; R¹⁹ es alquilo; R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; R¹⁰, R¹², y R¹⁴ son independientemente hidrógeno o halo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula I(p):

donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R¹⁰ y R¹² son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R¹⁹ es hidrógeno o alquilo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula I(q):

donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R¹⁰, R¹², R¹⁴, y R¹⁶ son independientemente hidrógeno o halo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula I(r):

donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R¹⁰ y R¹² son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R¹⁴ es hidrógeno, halo, alquilo, o amino; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula I(s):

R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R¹⁰ y R¹² son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R¹⁴ es hidrógeno, halo, alquilo, o amino; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula I(u), I(v), I(w), o I(x):

donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R¹⁰, R¹², y R¹⁴ son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo C y de acuerdo con la Fórmula I(y) o I(z):

donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R¹⁰ es hidrógeno, halo, o alquilo; R^10a es alquilo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

36. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el Grupo D y de acuerdo con la Fórmula I(aa) o I(bb):

donde R¹, R², R⁵, y R⁶ son hidrógeno; X y R⁷ son halo; R³ es hidroxi; y R⁴ es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR⁸R⁸' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre compuesto por:

y un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

39. Un método in vitro para inhibir MEK en una célula, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con un compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

40. Un compuesto o estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para su uso en medicina.

41. El compuesto, o estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 40 donde el uso es el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

42. Un compuesto, o estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para su uso en el tratamiento del cáncer.

43. El compuesto, o estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, de la reivindicación 42, donde el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer pulmonar macrocítico, cáncer pulmonar microcítico, cáncer papilar y anaplásico de la tiroides, cáncer endometrial, o cáncer de ovario.