Piridopirimidinonas inhibidoras de PI3Kalfa.

Un compuesto de Fórmula I: o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y,

opcionalmente, en forma de una de sus sales o 5 solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde

R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8;

X es -NR3-;

R3 es hidrógeno;

R4 es alquilo opcionalmente sustituido;

R5 es hidrógeno; y

R6 es fenilo, acilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y

cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo y donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de R9, está opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.

Piridopirimidinonas inhibidoras de PI3Kalfa.

Campo de la Invención Esta invención se refiere al campo de las proteínas quinasas y sus inhibidores. En particular, la invención se refiere a inhibidores las vías de señalización de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y sus métodos de uso.

Sumario de la técnica relacionada La conexión entre la fosforilación anómala de proteínas y la causa o la consecuencia de enfermedades es conocida desde hace más de 20 años. En consecuencia, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas de fármacos. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Varios inhibidores de proteínas quinasas se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y accidente cerebrovascular. Véase Cohen, Eur.

J. Biochem., 268:5001-5010 (2001) .

Las proteínas quinasas son una familia de enzimas grande y diversa que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteína quinasas están implicadas en las vías de señalización específicas que regulan funciones celulares, tales como, aunque sin limitación, el metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis. El mal funcionamiento de la señalización celular se ha asociado con muchas enfermedades, siendo las más caracterizados de las cuales cáncer y diabetes. Han sido bien documentadas la regulación de la transducción de señales por las citoquinas y la asociación de las moléculas de señales con protooncogenes y genes supresores de tumores. Del mismo modo, se ha demostrado la conexión entre diabetes y estados relacionados y niveles desregulados de las proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17 (11) : 1345-1353 (2000) . Las infecciones virales y los estados relacionados también se han asociado con la regulación de proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7) , 777-787 (2000) .

La fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3Kα) , una proteína quinasa de especificidad dual, se compone de una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar PtdIns, PtdIns4P y PtdIns (4, 5) P2. PTEN, un supresor tumoral que inhibe el crecimiento celular a través de múltiples mecanismos, puede desfosforilar PIP3, el producto principal de PIK3CA. A su vez es necesaria PIP3 para la translocación de la proteína quinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las quinasas situadas aguas arriba (hacia el extremo 5') . El efecto de PTEN sobre la muerte celular está mediado por la vía PIK3CA/AKT1.

La PI3Kα ha sido implicada en el control de la reorganización del citoesqueleto, la apoptosis, el tráfico vesicular y los procesos de proliferación y diferenciación. El aumento del número de copias y la expresión de PIK3CA se asocia con una serie de tumores malignos, tales como cáncer de ovario (Campbell et al., Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum. Mutat. 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol. Oncol. 2005, 97, 26-34) ; cáncer del cuello uterino, cáncer de mama (Bachman et al., Cancer Biol. Ther. 2004, 3, 772-775: Levine et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res. Treat. 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res. 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224) , cáncer colorrectal (Samuels et al., Science 2004, 304, 554; Velho et al., Eur. J. Cancer 2005, 41, 1649-1654) , cáncer endometrial (Oda et al., Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673) , carcinomas gástricos (Byun et al., Int. J. Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra;. Velho et al., supra; Lee et al. Oncogene 2005, 24, 1477-1480) , carcinoma hepatocelular (Lee et al, id) , cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am. J. Respir. Crit Care. Med. 2004, 170, 1088-1094) , carcinoma de tiroides (Wu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 46884693) , leucemia mielógena aguda (LMA) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066) , leucemia mieloide crónica (LMA) (Hickey and Cotter, J. Biol. Chem. 2006, 281, 2441-2450) y glioblastomas (Hartmann et al., Acta Neuropathol (Berl.) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra) . El documento EP-A1 1277738 describe derivados heteroarílicos bicíclicos y tricíclicos que inhiben la PI3K.

En vista del importante papel de la PI3Kα en los procesos biológicos y estados morbosos son deseables los inhibidores de esta proteína quinasa.

Sumario de la invención Lo siguiente resume solamente determinados aspectos de la Invención y no se pretende que sea limitativo de su naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen más completamente a continuación.

La Invención proporciona compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la PI3K que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferantes, tales como cáncer, en seres humanos. Esta Invención también proporciona métodos de preparación de los compuestos, métodos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferantes en seres humanos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde

R1

es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8;

X es -NR3-; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno; y R6 es fenilo, acilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5

grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,

ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo, y donde el cilcloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de R9, están independiente y opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.

También se describe en la presente memoria un compuesto de Fórmula II:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; X es S, SO2 o -NR3-;

R2 es hidrógeno, haloalquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquil-arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos R8; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7

opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NR3a-, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R5 es hidrógeno, halo, haloalquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1

es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8; X es -NR3-; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo opcionalmente sustituido;

R5 es hidrógeno; y R6 es fenilo, acilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y

cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo y donde el cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de R9, está opcional e independientemente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino,

alquilamino y dialquilamino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; X es -NH-; R2 es hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; R6 es fenilo o heteroarilo, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente amino, alquilamino, dialquilamino o halo; y cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxi o halo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, o un solo estereoisómero o mezcla de sus 35 estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; o un solo

estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos 40 farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 4, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un

solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 7, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente arilo, halo, alcoxi, ariloxi o haloalquilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la reivindicación 7, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4ºxadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. El compuesto de la reivindicación 12, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la reivindicación 3, donde R6 es pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto de la reivindicación 15, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

19. El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es heterocicloalquilo y R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de la reivindicación 19, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

21. El compuesto de la reivindicación 19, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es heterocicloalquilalquilo y R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

23. El compuesto de la reivindicación 22, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

24. El compuesto de la reivindicación 22, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

25. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o

solvatos farmacéuticamente aceptables.

26. El compuesto de la reivindicación 25, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

27. El compuesto de la reivindicación 25, donde R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

28. El compuesto de la reivindicación 25, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido; o un solo estereoisómero

o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

29. El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

30. El compuesto de la reivindicación 29, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente arilo, halo, alcoxi, ariloxi y haloalquilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

31. El compuesto de la reivindicación 29, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

32. El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

33. El compuesto de la reivindicación 32, donde cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

34. El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

35. El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4ºxadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

36. El compuesto de la reivindicación 34, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

37. El compuesto de la reivindicación 25, donde R6 es pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

38. El compuesto de la reivindicación 37, donde R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

39. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

40. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, R4 es metilo, R1 es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

41. El compuesto de la reivindicación 25, donde R1 es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo y R4 es metilo; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

42. El compuesto de la reivindicación 41, donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

43. El compuesto de la reivindicación 41, donde R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos

R9; o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

44. El compuesto de la reivindicación 18, donde R1 es alquilo o cicloalquilo; R2 es hidrógeno; R4 es metilo; R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo,

1, 2, 3-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno opcionalmente sustituido con un R9, donde R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo o Nterc-butoxicarbonilo, o un solo estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y, opcionalmente, en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-fenilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bifenil-4-il-8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (2, 4-difluorofenil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (3-cloro-4-fluorofenil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-[4- (metiloxi) fenil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (2, 4-diclorofenil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (3, 4-difluorofenil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-[2- (metiloxi) fenil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-[4- (feniloxi) fenil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-[2, 4-bis (metiloxi) fenil]-8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -6- (3-fluorofenil) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -6- (2-fluorofenil) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-[3- (trifluorometil) fenil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -6- (4-fluorofenil) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (2-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-[3- (metiloxi) fenil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (3-clorofenil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (4-clorofenil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (3-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (4-metil-2-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (4-metil-3-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-[8-etil-2- (etilamino) -4-metil-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-6-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de 1, 1dimetiletilo

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (1H-pirrol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6- (5-cloro-2-tienil) -8-etil-2- (etilamino) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -6- (3-fluoropiridin-4-il) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) - 6-furan-3-il-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-4-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2- (etilamino) -4-metil-8- (1-metiletil) -6- (2-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -6- (1H-indol-6-il) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (5-fenil-2-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2- (etilamino) -6-furan-3-il-4-metil-8- (1-metiletil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-ciclohexil-2- (etilamino) -4-metil-6- (2-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-ciclopentil-2- (etilamino) -4-metil-6- (1H-pirazol-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2- (etilamino) -4-metil-8- (1-metiletil) -6- (1H-pirazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2- (etilamino) -4-metil-6- (1H-pirazol-1-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2- (etilamino) -4-metil-8- (1-metiletil) -6- (1H-pirazol-1-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-ciclopentil-2- (etilamino) -4-metil-6- (1H-pirazol-1-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-4-metil-6- (1H- pirazol-5-il) -2-[ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2- (etilamino) -4-metil-6- (1H-pirazol-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-4-metil-2- (metilamino) -6- (1H-pirazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6- (1H-pirazol-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

8-etil-2-[ (2-fluoroetil) amino]-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (1-metiletil) -6- (1H-pirazol-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (fenilmetil) -6- (1H-pirazol-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (4-metil-3-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (2-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6- (4-fluorofenil) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6- (3-fluorofenil) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6- (2-fluorofenil) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (3-tienil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6-[4- (metiloxi) fenil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (4-clorofenil) -8-etil-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (3-clorofenil) -8-etil-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (2, 4-diclorofenil) -8-etil-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

5- (2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7, 8-dihidropirido[2, 3-d]pirimidin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo

2-amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-6- (1H-imidazol-5-il) -4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (1H-1, 2, 3-triazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (1H-pirazol-4-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (1H-tetrazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-8-etil-4-metil-6- (1-metil-1H-pirrol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4, 8-dietil-6- (1H-pirazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona; y

2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

y opcionalmente en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el compuesto es:

opcionalmente en forma de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

47. Un compuesto seleccionado de

6-bromo-8-etil-4-metil-2-[ (1-metiletil) amino]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2-[ (1, 1-dimetiletil) amino]-8-etil-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2-{[3- (dimetilamino) propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2- (etilamino) -4-metil-8- (1-metiletil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2- (etilamino) -4-metil-8-[3- (metiloxi) propil]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2- (etilamino) -8-[2- (etiloxi) etil]-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2- (etilamino) -4-metil-8- (2-piperidin-1-iletil) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2- (etilamino) -8-[3- (etiloxi) propil]-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

6-bromo-2- (etilamino) -4-metil-8-{3-