Atropisómeros de (hidroxialquil)pirrol derivados.

Un antagonista de los receptores de los mineralocorticoides de fórmula general (I):

**Fórmula**

un N-óxido del mismo; un diastereómero, racemato, o compuesto enriquecido en un diastereómero del mismo; un atropisómero, mezclas iguales de atropisómeros, o un compuesto enriquecido en un atropisómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes, donde R1 representa un grupo alquilo de C1-C3;

R2 representa un grupo 2-hidroxi-alquilo de C4-C6;

R3 representa un grupo halógeno, un grupo alquilo de C1-C3, un grupo alcoxi de C1-C3, un grupo halógeno-alquilo de C1-C3 o un grupo halógeno-alcoxi de C1-C3;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo alquilo de C1-C3;

R5 representa un grupo alquilo de C1-C3; y

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de C1-C3.

Atropisómeros de (hidroxialquil)pirrol derivados Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente descripción se relaciona con (hidroxialquil)pirrol derivados, atropisómeros de los mismos, y con compuestos tales como fármacos profilácticos o terapéuticos y con sus usos para la prevención o el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho, el síndrome coronario agudo, la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatia, incluyendo la nefropatia diabética, la arteriesclerosis, el infarto cerebral, la fibrosis y el aldosteronismo primario incluyendo tales compuestos, los cuales tienen una acción antagonista excepcional de los receptores mineralocorticoides.

Sumario de la técnica relacionada

Se sabe que el receptor mineralocorticoide (MR) (receptor de la aldosterona) juega un importante papel en el control del equilibrio de electrólitos en el cuerpo y de la presión sanguínea (por ejemplo, Advances in Physiology Education, 26(1): 8-20 (2002)), y se sabe que los antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides, tales como la espironolactona y la eplerona que tienen una estructura esteroide, son útiles para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.

La hipertensión no es sólo la causa principal del desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cardiacas y renales, sino un factor de riesgo para el progreso de estas enfermedades iniciadas por otros mecanismos tales como la aterosclerosis, la enfermedad cardiovascular, la cardiopatía isquémica, la diabetes, la nefropatia diabética, la glomerulonefritis crónica y la enfermedad del riñón poliquístico (J. Am. Soc. Nephrolo., 14: 2395-2401 (2003)).

En la insuficiencia renal, como en el caso de la insuficiencia cardiaca crónica, varias pruebas clínicas han establecido que la interrupción de la cascada RAAS con inhibidores ACE es beneficiosa para limitar la enfermedad renal (Am. J. Kid. Dis., 37 (4): 677-688 (2001). Estudios adicionales también han establecido que los antagonistas de la aldosterona pueden atenuar la proteinuria y el daño renal típicamente observados en la enfermedad renal progresiva y ofrecer un beneficio terapéutico adicional al de los inhibidores ACE solos (Hypertension, 31; 451-458 (1998)).

En la presente memoria, como antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides que tienen un esqueleto no esteroide se conocen los derivados de pirrol descritos en el folleto de la Publicación Internacional No. WO 2006/012642; sin embargo, no se conocen los atropisómeros de un compuesto representado por la fórmula general

(I) de la presente invención.

Sumario de la invención

Como resultado de llevar a cabo estudios extensos sobre la actividad farmacológica de varios (hidroxialquil)pirrol derivados con la intención de desarrollar un fármaco profiláctico superior o un fármaco terapéutico superior para las enfermedades cardiovasculares, los presentes inventores han encontrado que existen atropisómeros con respecto a un compuesto representado por la fórmula general (I), y que uno de los atropisómeros es extremadamente superior en sustentar la acción antagonista de los receptores mineralocorticoides (en actividad in vitro e in vivo) y la eficacia de los fármacos comparado con los otros. Además, se encontró que un atropisómero tiene propiedades superiores en términos de solubilidad, capacidad de absorción oral, concentración en la sangre, estabilidad metabólica y seguridad y semejantes, y que es útil como un medicamento, preferiblemente como un fármaco profiláctico o terapéutico (especialmente un fármaco terapéutico), para enfermedades tales como la hipertensión, la angina de pecho, el síndrome coronario agudo, la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatia, incluyendo la nefropatia diabética, la arteriosclerosis, el infarto cerebral, la fibrosis y el aldosteronismo primario o las enfermedades cardiacas, más preferiblemente para la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatia, incluyendo la nefropatia diabética, la hipertensión y semejantes, particularmente preferiblemente para la hipertensión, y particularmente preferiblemente para la nefropatia diabética, completando de este modo la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I) (que incluye uno de sus atropisómeros), composiciones farmacéuticas del mismo (que incluyen un medicamento como un fármaco profiláctico o terapéutico (especialmente un fármaco terapéutico)) y su uso en la prevención o tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho, el síndrome coronario agudo, la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatia, incluyendo la nefropatia diabética, la arteriosclerosis, el infarto cerebral, la fibrosis, el aldosteronismo primario o enfermedad cardiaca (más preferiblemente para la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatia, incluyendo la nefropatia diabética, y la hipertensión; particularmente preferiblemente la hipertensión), los cuales tienen una excelente acción antagonista de los receptores de los mineralocorticoides. Los compuestos/composiciones preferidos comprenden el atropisómero del compuesto de la invención que tiene una actividad antagonista superior de los receptores de los mineralocorticoides comparada con el o los otros atropisómeros de esa estructura.

Es decir, la presente invención proporciona

(1): un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente:

un N-óxido del mismo; un diastereómero, racemato, o compuesto enriquecido en un diastereómero del mismo; un atropisómero, mezclas iguales de atropisómeros, o un compuesto enriquecido en un atropisómero de los precedentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los precedentes, donde

R1 representa un grupo alquilo de Ci-C3;

R2 representa un grupo 2-hidroxi-alquilo de C4-C6;

R3 representa un grupo halógeno, un grupo alquilo de C1-C3, un grupo alcoxi de C1-C3, un grupo halógeno-alquilo de C1-C3 o un grupo halógeno-alcoxi de C1-C3;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo alquilo de C1-C3;

R5 representa un grupo alquilo de C1-C3; y

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de C1-C3. Además, la presente invención comprende lo siguiente:

(2) : atropisómeros de un compuesto representado por la fórmula general (I);

(3) : el compuesto según los apartados anteriormente mencionados (1) o (2), donde R1 es un grupo metilo;

(4) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (3), donde R2 es un grupo 2-hidroxi-1 -metilpropilo;

(5) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (3), donde R2 es un grupo (1 R,2S)-2-hidroxi-1-metilpropilo;

(6) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (5), donde R3 es un grupo metilo, un grupo cloro, un grupo halógeno-metilo o un grupo halógeno-metoxi;

(7) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (5), donde R3 es un grupo cloro, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi;

(8) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (5), donde R3 es un grupo cloro o un grupo trifluorometilo;

(9) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (8), donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno;

(10) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (8), donde R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo fluoro o un grupo cloro;

(11) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (10), donde R5 es un grupo metilo;

(12) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (11), donde R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo cloro o un grupo metilo;

(13) : el compuesto según uno cualquiera de los apartados anteriormente mencionados (1) a (11), donde R6 es un átomo de hidrógeno.

Además, la presente invención proporciona

(14) : los siguientes compuestos:

1 -[2-hidroxi-1-metilprop¡l]-4-met¡l-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(tr¡fluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;

5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1 -[2-hidroxi-1 -metilpropil]-4-metil-N-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida;

5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1 -[2-hidroxi-1 -metilpropil]-4-metil-N-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-1 H-pirrol-3-carboxamida; y

5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-1... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista de los receptores de los mineralocortlcoldes de fórmula general (I):

un N-óxido del mismo; un diastereómero, racemato, o compuesto enriquecido en un diastereómero del mismo; un atropisómero, mezclas ¡guales de atropisómeros, o un compuesto enriquecido en un atroplsómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes, donde

R1 representa un grupo alquilo de C1-C3;

R2 representa un grupo 2-hidroxi-alquilo de C4-C6;

R3 representa un grupo halógeno, un grupo alquilo de C1-C3, un grupo alcoxi de C1-C3, un grupo halógeno-alquilo de C1-C3 o un grupo halógeno-alcoxi de C1-C3;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo alquilo de C1-C3;

R5 representa un grupo alquilo de C1-C3; y

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de

C1-C3.

2. Un atroplsómero o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde R1 es un grupo metilo.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo 2-hidroxi-1 - metilpropilo.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo (1R,2S)-2-hldrox¡- 1-metilpropilo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 es un grupo metilo, un grupo cloro, un grupo halógeno-metilo o un grupo halógeno-metoxi.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 es un grupo cloro, un grupo dlfluorometllo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 es un grupo cloro o un grupo trifluorometilo.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo halógeno.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo fluoro o un grupo cloro.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R5 es un grupo metilo.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo cloro o un grupo metilo.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R6 es un átomo de hidrógeno.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

1-[2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-

carboxamida;

5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1 -[2-hidroxi-1 -metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3- carboxamida;

5-(2-cloro-4-fluorofen¡l)-1-[2-h¡drox¡-1-met¡lprop¡l]-4-met¡l-N-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da;

un N-óxido de los mismos; un diastereómero, racemato, o compuesto enriquecido en un diastereómero de los mismos; un atropisómero, mezclas ¡guales de atropisómeros, o un compuesto enriquecido en un atropisómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes.

15. Un compuesto, que es:

1 -[(1 R,2S)-2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-

carboxamlda;

5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1 -[(1 R,2S)-2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-

3-carboxamida;

5-[4-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol- 3-carboxamida; y

5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-

carboxamida;

un N-óxido de los mismos; un diastereómero, racemato, o compuesto enriquecido en un diastereómero de los mismos; un atropisómero, mezclas iguales de atropisómeros, o un compuesto enriquecido en un atropisómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los precedentes.

16. Un atropisómero del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que muestra una actividad antagonista más fuerte de los receptores de los mineralocorticoides comparada con el o los otros atropisómeros del compuesto.

17. Un medicamento, que comprende el atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 como un ingrediente activo.

18. Un atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.

19. Un atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usar en la prevención o el tratamiento de la hipertensión.

20. Un atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usar en la prevención o el tratamiento de la nefropatía diabética.

21. Una composición farmacéutica, que comprende el atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Un método in vitro de inhibir la actividad de los receptores de los mineralocorticoides, método que comprende poner en contacto el receptor de los mineralocorticoides con una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición según la reivindicación 21.

23. El método según la reivindicación 22, donde el receptor está en una célula.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición según la

reivindicación 21, para usaren medicina.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición según la

reivindicación 21, para usar en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho, el síndrome coronario

agudo, la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatía, la nefropatía diabética, la arteriesclerosis, el

infarto cerebral, la fibrosis, el aldosteronismo primario o el edema.

26. El compuesto o una composición según la reivindicación 25, donde el tratamiento es un tratamiento de la nefropatía diabética.

27. El compuesto o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde el uso es en el tratamiento de un ser humano.