Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa.

Un compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula**

o un tautómero, estereoisómero simple,

racemato, mezcla de enantiómeros y diastereómeros, o isómero geométrico del mismo y opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo; en el que W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)≥; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N≥ y el resto son -C(R1)≥; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R51 es metilo;

R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o

R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi;

R3 no está presente o R3 es metilo, metoxi o halo; y

R3a es -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.

Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de proteínas quinasas e inhibidores de las mismas. En particular, la invención se refiere a inhibidores de vías de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y su uso.

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Los solicitantes reivindican prioridad en virtud de 35 U.S.C. 119 (e) de las Solicitudes Provisionales en tramitación No. 6/72457, presentada el 7 de octubre 25 y N° 6/81269 presentada el 8 de junio 26.

Antecedentes de la invención

La conexión entre la fosforilación de proteínas anormales y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 2 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. Véase Cohén, Nature, 1:39-315 (22). Varios inhibidores de proteína quinasa se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tal como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y apoplejía. Véase Cohén, Eur. J. Biochem., 268:51-51 (21).

Las proteínas quinasas son una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteínas quinasas participan en vías específicas de señalización que regulan funciones celulares tal como, pero sin limitarse a, metabolismo, avance del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis. Las anomalías en la señalización celular se han asociado a muchas enfermedades, las más caracterizadas de las cuales incluyen cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de señales por citoquinas y la asociación de moléculas de señal con los genes supresores tumorales y protooncógenes ha sido bien documentada. Del mismo modo, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas con y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Siidhar et al. Pharmaceutical Research, 17 (11): 1345-1353 (2). Las infecciones virales y las afecciones relacionadas a las mismas también se han asociado a la regulación de s proteínas quinasas. Park et al. Cell 11 (7), 777-787 (2).

Fosfatidilinositol 3-qulnasa (PI3K o PIK3CA) se compone de una subunldad reguladora 85 kDa y una subunidad catalítical 1 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunldad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar Ptdlns, Ptdlns4P y Ptdlns (4,5) P2. PTEN, un supresortumoral que Inhibe el crecimiento celular a través de múltiples mecanismos, puede desfosforllar PIP3, el producto principal de PIK3CA. PJP3, a su vez, se requiere para la translocación de la proteína quinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las quinasas corriente arriba. El efecto de PTEN sobre la muerte celular está mediada a través de la vía PIK3CA/AKT1.

PI3Ka ha estado implicada en el control de la reorganización del cltoesqueleto, apoptosis, tráfico vesicular, procesos de proliferación y diferenciación. El aumento del número de coplas y expresión de PIK3CA está asociado a una serie de malignidades tal como cáncer de ovarlo (Campbell et al., Cáncer Res 24, 64, 7678-7681; Levlne et al., Clin Cáncer Res 25, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 25, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 25, 97, 26-34), cáncer cervical, cáncer de mama (Bachman, et al. Cáncer Blol Ther 24, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cáncer Res Treat26, 96, 91-95; Saal et al., Canter Res 25, 65, 2554-2559; Samuels y Velculescu, Cell Cycle. 24, 3, 1221-1224), cáncer colorrectal (Samuels, et al. Science 24, 34, 554; Velho et al. Eur J Cáncer 25, 41, 1649-1654), cáncer de endometrlo (Oda et al. Cáncer Res. 25, 65, 1669-1673), carcinomas gástricos (Byun et al, Int J Cáncer 23, 14, 318-327; LI et al, supra; Velho et al, supra; Lee et al, Oncogene 25, 24 , 1477-148), carcinoma hepatocelular (Lee et al, Id), cáncer de pulmón de células no pequeñas y pequeñas (Tang et al, Lung Cáncer 26, 51, 181-191; Masslon et al., Am J Resplr Crlt Care Med 24, 17, 188-194), carcinoma de tiroides (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 25, 9, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 16, 163-166), leucemia mielógena crónica (CML) (Hlckey y Cotter J Blol Chem 26, 281, 2441-245), y glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 25, 19, 639-642; Samuels et al., supra).

En vista de la Importancia del papel de PI3Ka en los procesos biológicos y estados de enfermedad, son deseables los inhibidores y / o moduladores de esta proteína quinasa.

Compendio de la invención

Lo siguiente sólo resume ciertos aspectos de la invención y no se pretende que sea limitante por naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y las realizaciones se describen más completamente a continuación.

De acuerdo a un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula la:

r52

o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereómeros, o

isómero geométrico del mismo y opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde

W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N= y el resto son -C(R1)=; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hldroxl, clano,

amino, alquilamino, o dialquilamino;

R51 es metilo;

R5, R52, y R53son hidrógeno y R54es halo o alcoxi; o R5, R52, y R54son hidrógeno y R53es alcoxi;

R3 no está presente o R3 es metilo, metoxi o halo; y

R3aes -N(R7)C()-alquiieno Ci-C6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.

En una realización, W1, W2, W3 y W4 son (CH).

De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6.

De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en medicina como se reivindica en la reivindicación 7.

De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, como se reivindica en la reivindicación 8.

En el caso de una discrepancia entre la divulgación expresa de esta memoria descriptiva y las referencias referidas en la presente memoria, regirá la divulgación expresa de la presente memoria descriptiva.

en la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I y la que inhiben PI3K y composiciones farmacéuticas de los mismos. También se describen procedimientos para inhibir PI3K en una célula y procedimientos para tratar una enfermedad, trastorno, o síndrome.

Se describe un compuesto de Fórmula I:

o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde

W1, W2, W3, y V^son -C(R1)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son Independientemente - N= y el resto son -C(R1)=; y donde cada R1 es Independientemente hidrógeno, alquilo, haloalqullo, nitro, alcoxl, haloalcoxl, halo, hidroxi, ciano, amino, alqullamlno, o dialquilamino;

R51 es hidrógeno o alquilo;

R52es hidrógeno o halo;

r5° p53 y p54son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenllo, halo, haloalqullo, haloalquenllo, hidroxi alcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, NÍR^CÍOJ-alcjuileno Ci-C6-N(Rá5a)R55b, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, alquiltio, -S(Ó)2NR55R , o alquilcarbonilamino y donde R55 y R55b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R56a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi; o R53 y R54junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;

B es fenilo sustituido con R3a y opcionalmente además sustituido con uno, dos, o tres R3; o B es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula la:

o un tautómero, estereolsómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereómeros, o isómero geométrico 5 del mismo y opclonalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo; en el que

W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N= y el resto son -C(R1)=; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino;

R51 es metilo;

R5, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o

R5, R52, y R54son hidrógeno y R53es alcoxi;

R3 no está presente o R3 es metilo, metoxi o halo; y

R3aes -N(R7)C()-alquileno CrC6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno y R7a y R7b son Independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dlalquilaminoalquilo.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que W1, W2, W3, y W4 son C(H).

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R3a es -NHC()CH2NH(CH3), NHC()CH(CH3)NH2,

-NHC()C(CH3)2NH2, -NHC()-CH2N(CH3)2, NHC()CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC()CH(NH2)CH2CH3,

NHC()CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, o -NHC()CH(CH3)NH(CH3), o isómero geométrico del mismo y opclonalmente 2 como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo.

4. El compuesto de la Reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 4 que es:

o un tautómero o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones

precedentes, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico, excipiente, o diluyente.

7. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, o un tautómero, estereoisómero simple,

racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en medicina.

8. El compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y

diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente

como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.

9. El compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y

diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, de la Reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de endometrio, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario,

cáncer cervical, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (LMC), o carcinoma de tiroides.

1. El compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y

diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, de la Reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, o glioblastomas.