Anticuerpo humano injertado con CDR que reacciona específicamente con una región extracelular del receptor 4 humano de la quimiocina CC (CCR4) pero no reacciona con una plaqueta humana,

que comprende (a) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 4 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 8; (b) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 4 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12; (c) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 4 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14; (d) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 9 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12; (e) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 9 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14; (f) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 10 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12; (g) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 10 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14; (h) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 11 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12; o (i) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 11 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14; o su fragmento de anticuerpo seleccionado de entre el grupo constituido por Fab, Fab', F(ab')2, un anticuerpo monocatenario (scFv), un fragmento (Diacuerpo) de la región variable (región V) dimerizado y un fragmento de la región V estabilizado con disulfuro (dsFv)

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un anticuerpo humano injertado con CDR que reacciona específicamente con la región extracelular del receptor 4 humano de quimiocina CC (denominado en adelante "CCR4") pero no reacciona con una plaqueta de la sangre y al fragmento de anticuerpo del mismo. Además, la 5 presente invención se refiere a un anticuerpo humano injertado con CDR que reacciona específicamente con la región extracelular del CCR4 humano pero no tiene actividad inhibidora de un ligando de CCR4 tal como TARC o MDC que se une a CCR4 y al fragmento de anticuerpo del mismo. Por otra parte, la presente invención se refiere a un anticuerpo humano injertado con CDR que reacciona específicamente con la región extracelular de CCR4, tiene actividad citotóxica y una actividad inhibidora de la producción de citocinas por los linfocitos Th2, y comprende una 10 región determinante de complementariedad específica (denominada en adelante "CDR"), y el fragmento de anticuerpo del mismo. Además, la presente invención se refiere a un ADN que codifica el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo del mismo. Además, la presente invención se refiere a un vector que comprende el ADN, y a un transformante transformado con el vector. Por otra parte, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un anticuerpo o el fragmento de anticuerpo del mismo utilizando el transformante, y a un medicamento tal 15 como un agente terapéutico, un agente de diagnóstico y similares, para enfermedades inmunitarias mediadas por Th2 tales como las enfermedades alérgicas y similares, que comprende utilizar el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo del mismo. Además, la presente invención se refiere a un medicamento, tal como un agente terapéutico, un agente de diagnóstico y similares, para cánceres tales como cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia y linfomatosis que comprende utilizar el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo del mismo. 20

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Varios factores tales como los eosinófilos, mastocitos e IgE y similares, desempeñan una función en las enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial. Los eosinófilos se infiltran en una zona inflamatoria y liberan proteínas citotóxicas básicas tales como MBP (proteína básica principal) o similares por desgranulación y dichas proteínas básicas citotóxicas dañan los tejidos circundantes. Los mastocitos están unidos a un complejo inmunitario 25 antigénico con IgE que es producido por los linfocitos B y liberan histamina de modo que se provoca una reacción alérgica inmediata. La reacción alérgica es controlada por moléculas biológicamente funcionales tales como las citocinas, quimiocinas, y similares, que forman parte en la transducción de señal entre las células. La IL-5 produce diferenciación, supervivencia y desgranulación de eosinófilos. La IL-4 provoca la activación de linfocitos B y la producción de IgE. La IgE producida forma un complejo inmunitario con el antígeno y origina la desgranulacion de 30 los mastocitos. Se ha descubierto que IL-4, IL-13 y similares son también producidas por los mastocitos y contribuyen a la producción de IgE por los linfocitos B (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 2059 (1995), Immunol. Today, 15, 19 (1994)). De este modo, una red de citocina-quimiocina elaborada está presente entre las células inflamatorias y mantiene complicados equilibrios.

Las citocinas y las quimiocinas son producidas por los linfocitos T colaboradores que expresan CD4 en la 35 superficie celular (en adelante denominadas "células CD4+Th"). Actualmente, se ha descubierto que la infiltración de linfocitos T colaboradores se encuentra en la zona de inflamación de las vías respiratorias de los pacientes de asma bronquial, en los que un número considerablemente grande de linfocitos T están activados y que la gravedad e hipersensibilidad de las vías respiratorias del paciente con asma se correlaciona con el número de linfocitos T activados, así como los linfocitos T activados aumentan también en la sangre periférica (Am. Rev. Respir. Dis., 145, 40 S22, (1992)).

Los linfocitos T colaboradores se clasifican en linfocitos Th1 y linfocitos Th2, dependiendo del tipo de citocina que produzcan (Annu. Rev. Immunol., 7, 145 (1989)). Los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5, IL-13 y similares. Las citocinas producidas por los linfocitos Th2 son citocinas Th2.

Se ha descubierto que un clon de linfocitos T específico para el antígeno aislado de un paciente de atopia 45 libera citocinas Th2 cuando es estimulado in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:4538, (1991)) y los linfocitos Th2 están presentes en el fluido de lavado bronquioalveolar (denominado en adelante "BAL") y la mucosa de las vías respiratorias de los pacientes con asma (N. Engl. J. Med., 326, 298, (1992), (Eur. J. Immunol., 23, 1445 (1993)). Los niveles de expresión de los ARNm en IL-4 e IL-5 de las citocinas Th2 aumentan cuando las expresiones del ARNm de varias citocinas en células en BAL se examinan utilizando un modelo de animal con inflamación alérgica (Clin 50 Immunol. Immunopathol., 75, 75, (1995)). Además, cuando los linfocitos Th2 se administran por vía intravenosa o intranasal a ratones, se provoca inflamación asmática en los pulmones de manera específica para el antígeno (J. Exp. Med., 186, 1737 (1997), J. Immunol., 160, 1378 (1998)) y se observa eosinofilia (J. Immunol., 161, 3128 (1998)). La expresión de IL-5 se observa en la mucosa de las vías respiratorias de pacientes con asma y lesiones en la piel en pacientes con dermatitis atópica (J. Clin. Invest., 87, 1541, (1991), J. Exp. Med., 173, 775 (1991)), y el 55 nivel de expresión de IL-5 en la mucosa de rinitis alérgica crónica se correlaciona con el nivel de expresión de IL-13, y con las cantidades de IgE total en el suero e IgE específica del antígeno (Therapeutics, 32, 19, (1998)).

Quimiocina es un vocablo general para las proteínas básicas que se unen a la heparina que provoca quimiotaxia y activación de leucocitos, y se clasifica en subfamilias de CXC, CC, C y CX3C dependiendo de la posición de los restos de cisteína en la estructura primaria. Hasta ahora se han identificado 16 de los receptores de 60

quimiocina (Curr. Opi. Immunol., 11, 626, (1999)), y se ha demostrado que la expresión de cada receptor de quimiocina es diferente entre los leucocitos tales como los linfocitos Th1, linfocitos Th2 o similares (Cell Engineering, 17, 1022 (1998)).

El CCR4 humano es un receptor transmembranario con siete dominios acoplado a la proteína G clonado como K5-5 procedente de una estirpe celular humana KU-812 basófila e inmadura. Las zonas transmembranarias 5 de CCR4 se considera que son las posiciones 40 a 67, las posiciones 78 a 97, las posiciones 113 a 133, las posiciones 151 a 175, las posiciones 207 a 226, las posiciones 243 a 270 y las posiciones 285 a 308 en la secuencia de aminoácidos, las regiones extracelulares se consideran que son las posiciones 1 a 39, las posiciones 98 a 112, las posiciones 176 a 206 y las posiciones 271 a 284 en la secuencia de aminoácidos, y las regiones intracelulares son las posiciones 68 a 77, las posiciones 134 a 150, las posiciones 227 a 242 y las posiciones 309 a 10 360 en la secuencia de aminoácidos (J. Biol. Chem., 270, 19495 (1995)). En primer lugar, se dio cuenta de que el ligando de CCR4 es MIP-1α (proteína 1α inflamatoria de macrófago), RANTES (regulado en activación de linfocitos T normales expresado y segregados) o MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos) (Biochem. Biophys. Res. Commun., 218, 337, (1996), documento WO 96/23068). Sin embargo, se ha descubierto que TARC (quimiocina regulada y activada del timo) producida a partir de células mononucleares de la sangre periférica humana (en 15 adelante denominadas "PBMC") y de las células del timo (J. Biol. Chem., 271, 21514 (1996)) se une específicamente a CCR4 (J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)). Se ha publicado también que la MDC (quimiocina derivada de macrófagos) aislada del macrófagos (J. Exp. Med., 185,1595 (1997)) conocida también como STCP-1 (proteína 1 quimiotáctica de linfocitos T estimulados) (J. Biol. Chem., 272, 25229 (1997)), se une a CCR4 más fuertemente que TARC (J. Biol. Chem., 273, 1764 (1998)). 20

Se ha demostrado que CCR4 se expresa en linfocitos CD4+ Th que producen citocina y/o quimiocina (J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)), y se ha publicado que CCR4 se expresa selectivamente en linfocitos Th2 entre los linfocitos CD4+ Th (J. Exp. Med., 187,129 (1998), J. Immunol., 161, 5111 (1998)). Además, las células CCR4+ se han descubierto... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo humano injertado con CDR que reacciona específicamente con una región extracelular del receptor 4 humano de la quimiocina CC (CCR4) pero no reacciona con una plaqueta humana, que comprende

(a) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 4 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 8; 5

(b) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 4 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12;

(c) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 4 y una región variable (región V) de la cadena ligera 10 (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14;

(d) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 9 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12;

(e) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia 15 de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 9 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14;

(f) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 10 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12; 20

(g) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 10 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14;

(h) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 11 y una región variable (región V) de la cadena ligera 25 (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 12; o

(i) una región variable (región V) de la cadena pesada (cadena H) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 11 y una región variable (región V) de la cadena ligera (cadena L) del anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 14; 30

o su fragmento de anticuerpo seleccionado de entre el grupo constituido por Fab, Fab', F(ab')2, un anticuerpo monocatenario (scFv), un fragmento (Diacuerpo) de la región variable (región V) dimerizado y un fragmento de la región V estabilizado con disulfuro (dsFv).

2. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según la reivindicación 1 que presenta actividad citotóxica contra una célula que expresa a CCR4. 35

3. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la región extracelular es una región extracelular de las posiciones 1 a 39 en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 48.

4. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la región extracelular es un epítopo presente en las posiciones 2 a 29 en la 40 secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 48.

5. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la región extracelular es un epítopo presente en las posiciones 13 a 29 en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 48.

6. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de 45 las reivindicaciones 1 a 5, en el que la región extracelular es un epítopo presente en las posiciones 13 a 25 en la secuencia de aminoácidos representada por la SEC. ID. nº 48.

7. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que reacciona específicamente con una célula que expresa a CCR4.

8. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de 50 las reivindicaciones 1 a 7, que presenta una actividad citotóxica superior contra una célula que expresa a CCR4 que

un anticuerpo monoclonal producido por un hibridoma de animal no humano.

9. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que la actividad citotóxica es una actividad citotóxica mediada por células dependientes del anticuerpo (ADCC).

10. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según la 5 reivindicación 9, en el que la actividad ADCC es una actividad de inducción de apoptosis de una célula que expresa a CCR4.

11. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que presenta una actividad de eliminación de una célula que expresa a CCR4.

12. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de 10 las reivindicaciones 7 a 11, en el que la célula que expresa a CCR4 es un linfocito Th2.

13. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que presenta una actividad de inhibición de la producción de citocinas de un linfocito Th2.

14. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según la 15 reivindicación 13, en el que la citocina es IL-4, IL-5 o IL-13.

15. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que pertenece a un anticuerpo IgG humano.

16. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo que es producido por un transformante KM8759 (FERM BP-8129) o KM8760 (FERM BP-8130). 20

17. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo en el que el anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 está conjugado química o genéticamente con un radioisótopo, una proteína o un agente.

18. Transformante no humano que produce el anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 25

19. Transformante según la reivindicación 18, en el que el transformante es KM8759 (FERM BP-8129) o KM8760 (FERM BP-8130).

20. Procedimiento para producir un anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende cultivar el transformante según la reivindicación 18 ó 19 en un medio para formar y acumular el anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento 30 de anticuerpo del mismo en el cultivo; y recuperar el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo del cultivo.

21. ADN que codifica el anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

22. Vector recombinante que comprende el ADN según la reivindicación 21.

23. Transformante no humano que puede obtenerse introduciendo el vector recombinante según la 35 reivindicación 22 en una célula hospedadora.

24. Medicamento que comprende por lo menos uno seleccionado de entre el anticuerpo humano injertado con CDR y el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como principio activo.

25. Agente terapéutico para su utilización en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con CCR4, 40 que comprende por lo menos uno seleccionado de entre el anticuerpo humano injertado con CDR y el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como principio activo.

26. Agente terapéutico según la reivindicación 25, en el que la enfermedad relacionada con CCR4 es un cáncer o enfermedades inflamatorias.

27. Agente terapéutico según la reivindicación 26, en el que el cáncer es un cáncer sanguíneo. 45

28. Agente terapéutico según la reivindicación 27, en el que el cáncer sanguíneo es la leucemia o la linfomatosis.

29. Agente terapéutico según la reivindicación 26, en el que la enfermedad inflamatoria es la hipersensibilidad aguda o crónica de las vías respiratorias o el asma bronquial, la atopia cutánea, la rinitis alérgica o

la polenosis.

30. Agente terapéutico para su utilización en el tratamiento de las enfermedades inmunitarias mediadas por Th2, que comprende por lo menos uno seleccionado de entre el anticuerpo humano injertado con CDR y el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como principio activo.

31. Agente terapéutico según la reivindicación 30, en el que la enfermedad inmunitaria mediada por Th2 5 es el asma con hipersensibilidad crónica de las vías respiratorias, el asma bronquial, la atopia cutánea, la rinitis alérgica o la polenosis.

32. Agente de diagnóstico para las enfermedades relacionadas con CCR4, que comprende por lo menos uno seleccionado de entre el anticuerpo humano injertado con CDR y el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como principio activo. 10

33. Agente de diagnóstico según la reivindicación 32, en el que la enfermedad relacionada con CCR4 es un cáncer o una enfermedad inflamatoria.

34. Agente de diagnóstico según la reivindicación 33, en el que el cáncer es un cáncer sanguíneo.

35. Agente de diagnóstico según la reivindicación 33, en el que el cáncer sanguíneo es la leucemia o la linfomatosis. 15

36. Agente de diagnóstico según la reivindicación 33, en el que la enfermedad inflamatoria es el asma con hipersensibilidad crónica de las vías respiratorias, el asma bronquial, la atopia cutánea, la rinitis alérgica o la polenosis.

37. Agente de diagnóstico para las enfermedades inmunitarias mediadas por Th2, que comprende por lo menos uno seleccionado de entre el anticuerpo humano injertado con CDR y el fragmento de anticuerpo del mismo 20 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 como principio activo.

38. Agente de diagnóstico según la reivindicación 17, en el que la enfermedad inmunitaria mediada por Th2 es el asma con hipersensibilidad crónica de las vías respiratorias, el asma bronquial, la atopia cutánea, la rinitis alérgica o la polenosis.

39. Utilización del anticuerpo humano injertado con CDR y del fragmento de anticuerpo del mismo según 25 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición de diagnóstico destinada a detectar inmunológicamente CCR4.

40. Utilización del anticuerpo humano injertado con CDR o del fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición de diagnóstico destinada a detectar inmunológicamente una célula que ha expresado CCR4 en la superficie celular. 30

41. Utilización del anticuerpo humano injertado con CDR o del fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento destinado a reducir o eliminar una célula que ha expresado CCR4 en la superficie celular.

42. Utilización del anticuerpo humano injertado con CDR o del fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento destinado a inhibir la producción 35 de citocina de un linfocito Th2.

43. Anticuerpo humano injertado con CDR y el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su utilización en la detección inmunológicamente de CCR4.

44. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su utilización en la detección inmunológicamente de una célula que ha expresado 40 CCR4 en la superficie celular.

45. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su utilización en la reducción o eliminación de una célula que ha expresado CCR4 en la superficie celular.

46. Anticuerpo humano injertado con CDR o el fragmento de anticuerpo del mismo según cualquiera de 45 las reivindicaciones 1 a 17 para su utilización en la inhibición de la producción de citocina de un linfocito Th2.