DETECCIÓN Y PREDICCIÓN DE PREECLAMPSIA.

Método de predicción de preeclampsia (PE) que comprende determinar en una muestra materna obtenida de una paciente que se encuentra entre las 10 y 38 semanas de gestación,

el nivel de receptor 1 del factor de necrosis tisular alfa soluble (sTNFαR1) y de Matriz Metaloproteinasa-9 (MMP-9), en el que una predicción positiva está determinada por un nivel de MMP-9 estadísticamente significativamente inferior y un nivel de sTNFαR1 estadísticamente significativamente superior a los niveles normales obtenidos de mujeres embarazadas

La tecnología descrita en el presente documento se refiere a métodos de detección o predicción de preeclampsia (PE). La tecnología descrita en el presente documento también se refiere a envases comerciales, tales como kits de diagnóstico, para llevar a cabo un método para detectar o predecir la PE.

La PE afecta aproximadamente al 4% de todos los embarazos y es una de las causas principales de muerte maternal en el Reino Unido, los Estados Unidos y otras naciones. Esta enfermedad, o la amenaza de la aparición, es la causa más común de parto prematuro electivo, representando aproximadamente el 15% de todos los nacimientos prematuros. El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido recomienda que las mujeres deben asesorarse sobre el riesgo de la preeclampsia (PE) al inicio del embarazo para permitir ajustar una programación de atención prenatal. Los principios fundamentales para el tratamiento son identificar las mujeres con preeclampsia, de manera que se puede promover una vigilancia adecuada (habitualmente como una paciente hospitalizada) e intervención (normalmente el parto). Existen directrices similares en otras naciones del mundo.

La PE se define según las directrices de la Sociedad Internacional para el Estudio de Hipertensión en el Embarazo (Davey y otros, Am. J. Obstet Gynecol; 158: 892-98, 1988) como una hipertensión gestacional con proteinuria (para mujeres previamente normotensas) o PE severa como hipertensión gestacional severa con proteinuria (para mujeres con hipertensión crónica). Para mujeres con hipertensión crónica, la PE superimpuesta se define por el nuevo desarrollo de proteinuria. La hipertensión gestacional se define como dos registros de presión sanguínea diastólica de 90 mm Hg o superior con, como mínimo, 4 horas de diferencia, y una presión severa de 110 mm Hg o superior con, como mínimo, 4 horas de diferencia o un registro de presión sanguínea diastólica de, como mínimo 120 mm Hg. La proteinuria se define como la excreción de 300 mg o más de proteína en 24 horas o dos registros de 2+ o superior en un análisis con tira reactiva de muestras de orina en la mitad de la expulsión o en catéter si no es posible una recogida a las 24 horas. Las mujeres se clasifican como previamente normotensas o con hipertensión crónica antes de las 20 semanas de gestación. De este modo, la detección de PE se lleva a cabo predominantemente utilizando la medición de la presión sanguínea y el análisis de la proteinuria en mujeres embarazadas. Estos procedimientos y el cuidado de las mujeres afectadas y de los niños prematuros implican importantes exigencias sobre los recursos en asistencia sanitaria. La identificación precisa de mujeres con riesgos podría reducir significativamente los costes de la atención prenatal.

Aunque no existe un tratamiento ampliamente utilizado para la PE (diferente del parto prematuro), se ha descrito una reducción significativa en la PE en mujeres con alto riesgo administradas con vitamina C y vitamina E desde las 16 semanas de gestación en adelante (véase, Chappell y otros, The Lancet, 354, 810-816, 1999; y Rumbold & Crowther, Vitamin C supplementation in pregnancy (Administración de vitamina C en el embarazo) (Cochrane Review, 2002, actualizado en 2004)). El metanálisis también sugiere que una dosis baja de aspirina es eficaz en la reducción de la incidencia de la PE en un 15% (Duley y otros, Cochrane Review, 2004). Internacionalmente existen en marcha otras pruebas de suplementos de vitamina C y vitamina E. Por lo tanto, es bastante posible que pronto se demuestre que una intervención económica, segura y ampliamente disponible es eficaz.

Una identificación más precisa y robusta de mujeres con riesgos reconocería aquellas mujeres que más probablemente se beneficiarían de estas terapias profilácticas. A las mujeres identificadas con un menor riesgo se les proporcionaría una atención prenatal menos intensa y menos cara. Además, una predicción precisa de aquellas mujeres con riesgo de PE permitiría dirigir los recursos de atención sanitaria a aquellas con mayor riesgo y dar lugar a un gran ahorro en los costes de atención sanitaria mediante la reducción de visitas prenatales para aquellas con menor riesgo.

No existe un método ampliamente aceptado para la detección o predicción precoz de la PE. El incremento de la presión sanguínea y la detección de proteína en la orina aparecen cuando el proceso de la enfermedad está bien establecido, tal como se ha indicado anteriormente. La detección de una anormalidad del flujo sanguíneo hacia la arteria uterina mediante ultrasonido Doppler en mujeres que posteriormente desarrollan PE ha tenido una cierta utilización predictiva, aunque se ha observado que esta anormalidad es relativamente no específica y por esta razón no se ha adoptado en la práctica clínica rutinaria.

Aunque se ha observado que algunos marcadores bioquímicos en plasma/orina son anormales en el proceso de la enfermedad, no se ha demostrado que ningún marcador individual tenga una sensibilidad adecuada para la utilización como indicador predictivo. Por ejemplo, se ha propuesto la utilización de factor de crecimiento de placenta (PLGF) solo como indicador predictivo de PE, pero el poder predictivo de este marcador no se podía determinar con certeza. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 98/28006 sugiere detectar el PGLF solo o combinado con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) a efectos de predecir el desarrollo de la PE.

Además, anteriormente se ha publicado el efecto de la administración de vitaminas en la relación PAI-1/PAI-2 de la sangre materna (Chappell et al, 1999, Lancet, 354, 810-816) y otros autores han documentado una relación PAI-1/PAI-2 aumentada en PE establecida (Reith y otros, 1993, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 100, 370-4) y una PAI-1 elevada en mujeres que posteriormente desarrollaron PE (Halligan y otros, 1994, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 101, 488-92). Se ha observado que el PLGF se reduce en mujeres con PE establecida (Torry y otros, 1998, American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 179, 1539-44) y se sugiere que es inferior antes del inicio de la enfermedad. Se ha observado que la leptina aumenta con la gestación en mujeres embarazadas normales (Highman y otros, 1998, American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 178, 1010-5). Se ha observado también que la leptina aumenta incluso más en PE establecida, habiéndose publicado el primer artículo por Mise y otros, Journal of Endocrinology and Metabolism, 83, 3225-9, 1998. Además, Anim-Nyame y otros, Hum. Reprod., 15, 2033-6, 2000, indican que el incremento de las concentraciones de leptina antes de la PE es clínicamente evidente. Este descubrimiento está apoyado por Chappell y otros, (American Journal of Obstetrics and Gynecology 2002; 187(1): 127-36), donde también se indica que la administración de vitaminas reduce la leptina en plasma en mujeres con riesgo de PE.

Kolben y otros, (Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch, 1995; 35 (Suppl. 1): 126-131) identificaron que las concentraciones de PAI-1 en plasma en mujeres embarazadas con PE fueron significativamente superiores que en embarazos normales y las concentraciones de MMP-9 en extractos de tejido de placenta fueron inferiores en PE que en embarazos normales.

Serin y otros, (European Journal of Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Biology 2002; 100(2): 143-145) hallaron que los niveles de TNF-α en plasma fueron superiores en pacientes con PE que en mujeres normotensas en el tercer trimestre de embarazo. Se concluyó que la determinación de TNF-α puede ser útil para predecir la PE al principio del tercer trimestre, pero no en el primer y segundo trimestres.

En una revisión de PE por Shennan y otros, (Contemporary Clinical Gynaecology and Obstetrics 2001; 1(4): 353-364), se mencionaron varias pruebas predictivas para la PE que incluían medir la presión sanguínea, valoración Doppler de la circulación uteroplacental, la prueba de sensibilidad a Angiotensina 2, medir el ácido úrico, plaquetas, volumen de plasma, concentración de hemoglobina, marcadores de activación endotelial, gonadotropina coriónica humana en el segundo trimestre y alfa feto-proteína en suero materno. Sin embargo, se dice que la especificidad y sensibilidad de estas pruebas es cuestionable.

En la solicitud de patente internacional WO 02/37120 y Chappell y otros, (American Journal of Obstetrics and Gynecology 2002; 187(1): 127-36) se describe una prueba predictiva para PE con buena sensibilidad y especificidad. La prueba se basa en marcadores sanguíneos específicos,... [Seguir leyendo]

1. Método de predicción de preeclampsia (PE) que comprende determinar en una muestra materna obtenida de una paciente que se encuentra entre las 10 y 38 semanas de gestación, el nivel de receptor 1 del factor de necrosis tisular alfa soluble (sTNFαR1) y de Matriz Metaloproteinasa-9 (MMP-9), en el que una predicción positiva está determinada por un nivel de MMP-9 estadísticamente significativamente inferior y un nivel de sTNFαR1 estadísticamente significativamente superior a los niveles normales obtenidos de mujeres embarazadas.

2. Método, según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente medir una o más variables hemodinámicas seleccionadas de un grupo que consiste en una muesca diastólica, presión sanguínea sistólica (SBP), presión sanguínea diastólica (DBP) y presión arterial promedio (MAP), utilizando medios no quirúrgicos, en el que una predicción positiva está determinada adicionalmente por la presencia de una muesca diastólica, o un nivel de SBP, DBP o MAP estadísticamente significativamente superiores al valor normal obtenido de mujeres embarazadas.

3. Método, según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente determinar la presencia de una muesca diastólica en una forma de la onda de la arteria uterina obtenida de la paciente utilizando medios no quirúrgicos, en el que una predicción positiva está determinada adicionalmente por la presencia de una muesca diastólica.

4. Método, según la reivindicación 3, en el que la forma de la onda de la arteria uterina se obtiene mediante ultrasonido Doppler.

5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente determinar la presión sanguínea de una paciente mediante métodos estándar no quirúrgicos y una predicción positiva está determinada por una presión sanguínea estadísticamente significativamente superior al nivel normal obtenido de mujeres embarazadas.

6. Método, según la reivindicación 5, en el que se determina la presión sanguínea sistólica (SBP) de una paciente utilizando medios no quirúrgicos y una predicción positiva está determinada adicionalmente por una SBP estadísticamente significativamente superior al nivel normal obtenido de mujeres embarazadas.

7. Método, según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que se determina la presión arterial promedio (MAP) de una paciente utilizando medios no quirúrgicos y una predicción positiva está determinada adicionalmente por una MAP estadísticamente significativamente superior al nivel normal obtenido de mujeres embarazadas.

8. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente determinar el nivel de factor de crecimiento de placenta (PLGF) en la muestra materna, en el que una predicción positiva está determinada adicionalmente por un nivel de PLGF estadísticamente significativamente inferior al nivel normal obtenido de mujeres embarazadas.

9. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente determinar el nivel de inhibidor-2 de activador de plasminógeno (PAI-2) en la muestra materna, en el que una predicción positiva está determinada adicionalmente por un nivel de PAI-2 estadísticamente significativamente inferior al nivel normal obtenido de mujeres embarazadas.

10. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente determinar el nivel de uno o más de los siguientes marcadores: leptina, inhibidor-1 de activador de plasminógeno (PAI-1), factor de crecimiento de placenta (PLGF) y molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM), en el que una predicción positiva está determinada adicionalmente por un nivel de leptina estadísticamente significativamente superior y/o un nivel de PAI-1 estadísticamente significativamente superior y/o un nivel de PLGF estadísticamente significativamente inferior y/o un nivel de ICAM estadísticamente significativamente superior a los niveles normales obtenidos de mujeres embarazadas.

11. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la muestra materna es sangre.

12. Método de predicción de la preeclampsia (PE) que comprende determinar en una muestra materna obtenida de una paciente, el nivel de de receptor 1 del factor de necrosis tisular alfa soluble (sTNFαR1) y factor de crecimiento de placenta (PLGF), en el que una predicción positiva está determinada por un nivel de sTNFαR1 estadísticamente significativamente superior y un nivel de PLGF estadísticamente significativamente inferior a los niveles normales obtenidos de mujeres embarazadas.

13. Método, según la reivindicación 12, que comprende determinar en una muestra biológica materna obtenida de una paciente los niveles de sTNFαR1 y PLGF, y determinar la presencia o ausencia de una muesca diastólica en una forma de onda de la arteria uterina obtenida de la paciente, en el que una predicción positiva está determinada adicionalmente por la presencia de una muesca.