Dispersión sólida que contiene revaprazán y proceso para la preparación de la misma.

Una dispersión sólida en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con un polímero soluble en agua,

un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo o una mezcla de los mismos

Dispersión sólida que contiene revaprazán y proceso para la preparación de la misma

Campo técnico 5

La presente invención se refiere a una dispersión sólida en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo, o una mezcla de los mismos y a un proceso para preparar la misma. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene la dispersión sólida y a un proceso para preparar la composición farmacéutica. 10

Antecedentes de la técnica

Revaprazán, cuyo nombre químico es 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina, se representa con la siguiente Fórmula 1. El revaprazán se puede usar en una forma de una sal de 15 adición ácida, que incluye, por ejemplo, sal de HCl (véase la Publicación Internacional Nº WO 1996/05177) .

El revaprazán o su sal se une de forma reversible a un sitio de intercambio de H+/K+ de una bomba de protones (H+/K+ ATPasa) que existe en una célula parietal gástrica de modo que la secreción de H+ en el lumen gástrico se 20 inhibe de forma competitiva. El revaprazán o su sal también se une a un sitio específico de H+/K+ ATPasa, inhibiendo de esta manera el transporte de H+ y suprimiendo la secreción de un ácido al lumen gástrico, lo que da como resultado un aumento del pH intragástrico. A diferencia de los inhibidores de la bomba de protones irreversible, por ejemplo, omeprazol, revaprazán o su sal no depende de la activación de ácidos de un fármaco en el estómago o del estado de secreción de una bomba de protones. Por lo tanto, basándose en el mecanismo diferente de inhibidores 25 de la bomba de protones irreversible, tales como omeprazol, revaprazán o su sal se clasifica en un antagonista de la bomba de ácidos (APA) .

Mientras tanto, revaprazán tiene muy baja solubilidad en agua, es decir, menos de 0, 2 mg/ml, y debido a dicha solubilidad tan baja, su disolución en un tracto gastrointestinal es baja. Por lo tanto, cuando revaprazán se administra 30 por vía oral, su tasa de absorción es relativamente baja. El revaprazán también tiene fuertes propiedades de adherencia y de aglutinación, y por lo tanto, cuando revaprazán se formula en una cápsula o un comprimido, éste se puede pegar a un punzón o a un troquel, mostrando de ese modo baja procesabilidad de formulación.

El documento WO 2006/076338 desvela formas de dosificación farmacológicas que se pueden usar para tratar 35 enfermedades caracterizadas por secreción anómala de ácido. Las formas de dosificación tienen un núcleo que contiene un inhibidor de la bomba de protones rodeado por un revestimiento entérico o por partículas múltiples que contienen inhibidor de la bomba de protones, estando rodeada cada partícula por un revestimiento entérico.

Divulgación del Problema Técnico de la Invención 40

Los presentes inventores estudiaron la mejora de las propiedades fisicoquímicas del revaprazán, es decir, baja velocidad de disolución y baja procesabilidad de formulación. Como resultado, se encontró que, cuando la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, y/o un agente tensioactivo para preparar en una forma de dispersión sólida, la solubilidad y la disolución de revaprazán 45 mejoran notablemente, mostrando de ese modo una biodisponibilidad notablemente mejorada. Además, se ha encontrado que las propiedades de adherencia y de aglutinación de revaprazán se pueden mejorar para dar como resultado un aumento de su procesabilidad de formulación.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una dispersión sólida que contiene revaprazán.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que incluye la dispersión sólida que contiene revaprazán y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, es otro objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de la dispersión sólida que contiene revaprazán.

Además, es otro objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para preparar la composición farmacéutica. 10

Solución Técnica

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una dispersión sólida en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente 15 tensioactivo, o una mezcla de los mismos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de la dispersión sólida, proceso que comprende la suspensión de revaprazán y uno de un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo, y una mezcla de los mismos en agua para obtener una suspensión; y el secado de la suspensión.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un gránulo, proceso que comprende la suspensión de revaprazán y uno de un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo, y una mezcla de los mismos en agua para obtener una suspensión; y secar por pulverización la suspensión en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un gránulo, proceso que comprende la granulación mediante la adición de una solución de aglutinante a una mezcla de la dispersión sólida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un 35 comprimido, proceso que comprende la compresión de una mezcla de la dispersión sólida y un vehículo farmacéuticamente aceptable, o la comprensión de una mezcla de un gránulo obtenido a partir de la dispersión sólida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una 40 cápsula, proceso que comprende el llenado de una cápsula con una mezcla de la dispersión sólida y un vehículo farmacéuticamente aceptable, o llenar una cápsula con una mezcla de un gránulo obtenido a partir de la dispersión sólida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Efectos Ventajosos 45

De acuerdo con la presente invención, la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, y/o un agente tensioactivo para preparar una forma de dispersión sólida, aumentando de este modo las propiedades de penetración y de solubilidad del fármaco (es decir, revaprazán) , lo que da como resultado un aumento de la solubilidad y/o velocidad de disolución de revaprazán 50 notablemente, mejorando de ese modo su biodisponibilidad. Y además, la capacidad de adherencia y la aglutinación se pueden reducir y por lo tanto su procesabilidad de formulación se puede mejorar. Además, la dispersión sólida se puede preparar usando agua como un medio, y por lo tanto, los problemas potenciales debidos al uso de disolventes orgánicos, por ejemplo, problemas de seguridad causados por disolvente residual, se pueden evitar.

Breve Descripción de las Figuras

La FIG. 1 muestra resultados del ensayo de disolución comparativa de formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención y una formulación convencional [una cápsula que contiene la dispersión sólida preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 (Î") , un comprimido preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 (â-¡) , y una cápsula 60 rellena con revaprazán en polvo (â) ].

La FIG. 2 muestra resultados de estudios farmacocinéticos que usan un perro beagle de una formulación preparada de acuerdo con la presente invención y una formulación convencional [un comprimido preparado de acuerdo con el Ejemplo 36 (â?) y una cápsula rellena con revaprazán en polvo (â-²) ].

La FIG. 3 es una imagen de microscopía electrónica de barrido de una dispersión sólida (Ejemplo 6) preparada 65 de acuerdo con la presente invención.

La FIG. 4 es una imagen de microscopía electrónica de barrido de una dispersión sólida (Ejemplo 11) de acuerdo con la presente invención.

La FIG. 5 es una imagen de microscopía de polarización de partículas de revaprazán.

Mejor Modo para Realizar la Invención 5

1. Una dispersión sólida en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo o una mezcla de los mismos.

2. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua se selecciona entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polietilenglicol, un copolímero de ácido poliacrílico soluble en agua, alcohol de polivinilo y una mezcla de los mismos.

3. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que el sacárido soluble en agua se selecciona entre el grupo que 10 consiste en lactosa, azúcar blanca, sacarosa, manitol, sorbitol, xilitol, trehalosa, maltitol, dulcitol, inositol, dextrina, ciclodextrina y una mezcla de los mismos.

4. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en éster de sorbitán o éster de ácido graso de sorbitán polioxietileno, éster de ácido graso de sacarosa, 15-15 hidroxiestearato de polietilenglicol, aceite de ricino natural o hidrogenado glicolado de polioxietileno, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, derivado sintético de vitamina E, éster de alquilo de polioxietileno, microgol glicérido de ácido graso, éster de ácido graso de poliglicerilo, ácidos biliares, lauril sulfato sódico, lecitina, éster de ácido graso de glicerilo, estearato de polioxietileno y una mezcla de los mismos.

5. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con polivinilpirrolidona, éster de ácido graso de sacarosa y aceite de ricino natural o hidrogenado glicolado de polioxietileno.

6. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con 25 uno de un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo y una mezcla de los mismos en una cantidad de 5 a 900 partes en peso, basada en 100 partes en peso de revaprazán.

7. La dispersión sólida de la reivindicación 6, en la que la superficie de las partículas de revaprazán se modifica con uno de un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo y una mezcla de los 30 mismos en una cantidad de 20 a 200 partes en peso, basada en 100 partes en peso de revaprazán.

8. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que las partículas de revaprazán tienen la superficie modificada con 5 a 30 partes en peso de polivinilpirrolidona, de 20 a 100 partes en peso de éster de ácido graso de sacarosa y de 10 a 100 partes en peso de aceite de ricino natural o hidrogenado glicolado de polioxietileno, basado en 100 35 partes en peso de revaprazán.

9. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica está en forma de un gránulo, un comprimido, una cápsula, un jarabe seco o en polvo.

11. Un proceso para preparar la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo el proceso la suspensión de revaprazán y uno de un polímero soluble en agua, un sacárido soluble 45 en agua, un agente tensioactivo y una mezcla de los mismos en agua para obtener una suspensión; y el secado de la suspensión.

12. El proceso de la reivindicación 11, en el que el secado se realiza mediante secado por pulverización.

13. Un proceso para preparar un gránulo, comprendiendo el proceso la suspensión de revaprazán y uno de un polímero soluble en agua, un sacárido soluble en agua, un agente tensioactivo y una mezcla de los mismos en agua para obtener una suspensión; y el secado de la suspensión sobre un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un proceso para preparar un gránulo, comprendiendo el proceso la granulación por adición de una solución de 55 aglutinante a una mezcla de la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. El proceso de la reivindicación 14, en el que la solución de aglutinante es agua; alcohol C1-4; una mezcla de agua y alcohol C1-4; o una solución preparada por adición de al menos un aglutinante seleccionado entre el grupo que 60 consiste en alcohol de polivinilo, goma de xantano, goma arábiga, ácido algínico o su sal, polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, carbómero, hidroxipropil celulosa, etil celulosa y una mezcla de los mismos a agua, alcohol C1-4 o una mezcla de agua y alcohol C1-4.

16. El proceso de la reivindicación 15, en el que la solución de aglutinante comprende adicionalmente aceite de 65 ricino natural o hidrogenado glicolado de polioxietileno.

17. Un proceso para preparar un comprimido, comprendiendo el comprende la compresión de una mezcla de la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, o la comprensión de una mezcla de un gránulo obtenido a partir de la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Un proceso para preparar una cápsula, comprendiendo el proceso rellenar una cápsula con una mezcla de la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, o rellenar una cápsula con una mezcla de un gránulo obtenido a partir de la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.