USO DE SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO PARA ESTIMULAR LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL.

El uso de un secretagogo de la hormona de crecimiento para la preparación de un medicamento,

para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de: 2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida; 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos

Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.

Campo de la invención

La presente invención proporciona el uso de secretagogos de la hormona de crecimiento, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos secretagogos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia (por ejemplo, como una complicación de la diabetes), emesis (por ejemplo, la causada por agentes de quimioterapia para el cáncer) o íleo postoperatorio.

Antecedentes de la invención

La motilidad gastrointestinal (GI) es un proceso neuromuscular coordinado que transporta nutrientes a través del sistema digestivo. C. Scarpignato, Dig. Dis. 15: 112 (1997). La motilidad GI deficiente, que puede estar implicada en la enfermedad del reflujo gastroesofágico, la gastroparesia (por ejemplo, diabética y post quirúrgica), el síndrome de intestino irritable y el estreñimiento, es una de las mayores cargas de la atención sanitaria de las naciones industrializadas. S.D. Feighner et al., Science 284: 2184-2188 (25 de junio de 1999). La motilidad GI deficiente también puede llevar a la emesis (por ejemplo, la causada por agentes de quimioterapia para el cáncer), al íleo postoperatorio y a la pseudo obstrucción de colon.

En la técnica se conocen muy pocos compuestos que sean útiles para el tratamiento de la motilidad GI deficiente. Por ejemplo, PROPULSID®, que contiene monohidrato de cisaprida, es un agente gastrointestinal oral (ver la patente estadounidense No. 4,962,115). Es indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con ardor de estomago nocturno debido a la enfermedad del reflujo gastroesofágico. Otros agentes procinéticos incluyen, por ejemplo, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida. Sin embargo, estos regímenes terapéuticos presentan numerosos problemas. Por ejemplo, el PROPULSID® fue retirado recientemente del mercado debido a que puede inducir arritmias cardíacas. Sería muy deseable contar con un modo fisiológico más efectivo para estimular la motilidad GI.

La hormona de crecimiento, que es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo que son capaces de crecer. Además, se sabe que la hormona de crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre los procesos metabólicos del cuerpo: (1) incremento de la velocidad de la síntesis de proteínas en todas las células del cuerpo; (2) disminución de la velocidad de uso de carbohidratos en células del cuerpo; y (3) incremento de la movilización de los ácidos grasos libres y el uso de ácidos grasos para producir energía. Como saben los entendidos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la hormona de crecimiento son variados y muy numerosos. Ver "Human Growth Hormone," Strobel y Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pág. 1-34 (1994). Además, estos usos variados de la hormona de crecimiento se resumen en la solicitud de patente internacional, número de publicación WO 97/24369.

Se conocen diversas vías para la liberación de la hormona de crecimiento (ver Recent Progress in Hormone Research, vol. 52, pág. 215-245 (1997); y Front Horm Res. Basel, Karger, vol. 24, pág. 152-175 (1999)). Por ejemplo, compuestos químicos como la arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina y la hipoglicemia inducida por insulina, así como actividades como el sueño y el ejercicio, provocan indirectamente que la hormona de crecimiento sea liberada por la glándula pituitaria, actuando de algún modo sobre el hipotálamo, quizás para disminuir la secreción de somatostatina o para incrementar la secreción del factor de liberación de la hormona de crecimiento (GRF) o grelina (ver Nature, vol. 402, pág. 656-660 (9 de diciembre de 1999)), o todas estas opciones.

En los casos en los que se deseaba aumentar los niveles de hormona de crecimiento, el problema generalmente se resolvió proporcionando hormona de crecimiento exógena o administrando GRF, IGF-I o un compuesto peptidilo que estimulaba la producción de la hormona de crecimiento y/o su liberación. En cualquier caso, la naturaleza peptidila del compuesto requería que fuera administrado mediante inyección. Inicialmente, la fuente de la hormona de crecimiento era la extracción de glándulas pituitarias de cadáveres. Esto resultaba en un producto muy costoso y acarreaba el riesgo de que se pudiera transmitir al receptor de la hormona de crecimiento una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria. La hormona de crecimiento recombinante se encuentra disponible, y si bien ya no acarrea el riesgo de transmisión de enfermedades, aún es un producto muy costoso que debe administrarse mediante inyección. Además, la administración de la hormona de crecimiento exógena puede provocar efectos secundarios, incluidos edema, y no se correlaciona con la liberación pulsátil que se ve en la liberación endógena de la hormona de crecimiento.

Se han desarrollados ciertos compuestos que estimulan la liberación de la hormona de crecimiento endógena. Los péptidos que se sabe que estimulan la liberación de hormona de crecimiento endógena incluyen la hormona liberadora de hormona de crecimiento y sus análogos, los péptidos liberadores de hormona de crecimiento, GHRP-6 y GHRP-1 (descritos en la patente estadounidense No. 4,411,890; solicitud de patente internacional, publicación No. WO 89/07110; y la solicitud de patente internacional, publicación No. WO 89/07111), y GHRP-2 (descrito en la solicitud de patente internacional, publicación No. WO 93/04081), así como hexarelina (J. Endocrinol. Invest., 15 (Suppl. 4): 45 (1992)). En las siguientes solicitudes de patentes internacionales (enumeradas por No. de publicación), patentes estadounidenses otorgadas y solicitudes de patentes europeas publicadas, se encuentran otros compuestos que poseen actividad de los secretagogos de la hormona de crecimiento: WO 98/46569, WO 98/51687, WO 98/58947, WO 98/58949, WO 98/58950, WO 99/08697, WO 99/09991, WO 95/13069, U.S. 5,492,916, U.S. 5,494,919, WO 95/14666, WO 94/19367, WO 94/13696, WO 94/11012, U.S. 5,726,319, WO 95/11029, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311, WO 96/02530, WO 96/22996, WO 96/22997, WO 96/24580, WO 96/24587, U.S. 5,559,128, WO 96/32943, WO 96/33189, WO 96/15148, WO 96/38471, WO 96/35713, WO 97/00894, WO 97/07117, WO 97/06803, WO 97/11697, WO 97/15573, WO 97/22367, WO 97/23508, WO 97/22620, WO 97/22004, WO 97/21730, WO 97/24369, U.S. 5,663,171, WO 97/34604, WO 97/36873, WO 97/40071, WO 97/40023, WO 97/41878, WO97/41879, WO 97/46252, WO 97/44042, WO 97/38709, WO 98/03473, WO 97/43278, EE.UU 5,721,251, EE.UU. 5,721,250, WO 98/10653, EE.UU. 5,919,777, EE.UU. 5,830,433 y EP 0995748.

Además, en la técnica se conocen los siguientes secretagogos de la hormona de crecimiento: MK-0677, L-162752 y L-163022 (Merck); NN703 e ipamorelina (Novo Nordisk); hexarelina (Pharmacia & Upjohn); GPA-748 (KP102, GHRP-2) (American Home Products); y LY444711 (Eli Lilly). En la técnica se conocen los siguientes agentes que estimulan la liberación de GH (hormona de crecimiento) mediante el receptor GHRH/GRF (incluidos los derivados, análogos y mimetismos de GHRH/GRF): Geref (Ares/Serono); GHRH (1-44) (BioNebraska); Somatorelin (GRF 1-44) (Fujisawa/ICN); y ThGRF (Theratechnologies).

En Endocrine Reviews 18(5): 621-645 (1997) se proporciona una reseña de la regulación peptidomimética de la secreción de la hormona de crecimiento mediante secretagogos de la hormona de crecimiento. En Horm. Res. 1999; 51(suppl 3):16-20 (1999) se examina los efectos clínicos y experimentales de los secretagogos de la hormona de crecimiento en varios sistemas de órganos. En Drug Discovery Today, Vol. 4, No. 11, noviembre de 1999; y TEM Vol. 10, No. 1, 1999, se divulgan posibles aplicaciones terapéuticas de los secretagogos de la hormona de crecimiento, incluido su uso en el tratamiento de trastornos de la hormona de crecimiento como por ejemplo deficiencia de la hormona de crecimiento (GHD), afecciones relacionadas con la edad, obesidad y enfermedades catabólicas, y su uso en la mejora del sueño.

Las solicitudes de patente internacionales, publicaciones Nos. WO 97/24369 y WO 98/58947, divulgan que ciertos secretagogos de la hormona de crecimiento son útiles para el tratamiento o prevención de la osteoporosis, insuficiencia cardíaca congestiva, fragilidad asociada a la edad, obesidad; para acelerar la reparación de fracturas óseas, atenuar la respuesta catabólica a las proteínas después de una operación importante, reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debida a una enfermedad...

1. El uso de un secretagogo de la hormona de crecimiento para la preparación de un medicamento, para el tratamiento de la enfermedad del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, íleo postoperatorio o emesis donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de:

2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida;

2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en el que el secretagogo de hormona de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en:

2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida;

2-amino-N-(2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil)-isobutiramida, L-tartrato.

2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida; y

la sal de ácido tartárico L-(+) de 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2 que comprende además un agente procinético que se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de cisaprida, metoclopramida, eritromicina, domperidona, ondansetrona, tropisetrona, mosaprida e itoprida.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2 que comprende además una hormona de crecimiento recombinante o un secretagogo de hormona de crecimiento seleccionado del grupo que consiste en GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, hexarelina, factor de liberación de hormona de crecimiento, un análogo del factor de liberación de hormona de crecimiento, IGF-I e IGF-II.