PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE LISOBACTINA.
Procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la siguiente fórmula (1)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/003313.
Solicitante: AICURIS GMBH & CO. KG.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: FRIEDRICH-EBERT-STRASSE 475,42117 WUPPERTAL.
Inventor/es: TELSER, JOACHIM, ANLAUF,SONJA, NUSSBAUM,FRANZ, KOEBBERLING,JOHANNES, HAEBICH,DIETER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 27 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K5/06T
- C07K5/08T
- C07K5/10T
- C07K7/06B
Clasificación PCT:
- C07K1/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › en solución.
- C07K5/06 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.
- C07K5/08 C07K 5/00 […] › Tripéptidos.
- C07K7/64 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para preparar derivados de lisobactina.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la siguiente fórmula (I)
en la que R1 = H o CH3,
en la que R2 = hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 1-metilprop-1-ilo, 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1,1-dimetilprop-1-ilo, 1-etil-prop-1-ilo, 1-etil-1-metilprop-1-ilo, n-butilo, 2-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 1-etilbut-1-ilo, terc-butilo, 4-metilpent-1-ilo, n-hexilo, alquenilo o arilo,
pudiendo estar R2 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
en la que R3 = hidrógeno o alquilo C1-C4,
o
en la que R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C6 o un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
en la que R4 = alquilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5 a 7 miembros, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o alquilaminocarbonilo,
pudiendo estar alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
estando alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino o alquilamino,
y
pudiendo estar alquilcarbonilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes más seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
pudiendo estar fenilo y heteroarilo sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C6 o un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros,
pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por trifluorometilo, alquilo y alcoxi,
o
pudiendo estar el anillo de cicloalquilo benzocondensado,
en la que R5 = hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de heterociclilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino,
así como compuestos que son útiles en este procedimiento y se describen en las reivindicaciones.
Los depsipéptidos cíclicos anteriormente representados comprenden, entre otras cosas, las dos sustancias naturales representadas a continuación que se llaman lisobactina y katanosina A. Estas sustancias son inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares y por tanto son antibacterianamente eficaces.
La pared celular bacteriana se sintetiza mediante una serie de enzimas (biosíntesis de paredes celulares) y es esencial para la supervivencia o la reproducción de microorganismos. La estructura de esta macromolécula, al igual que las proteínas y los productos intermedios de biosíntesis ("precursores") que participan en su síntesis, se conserva fuertemente dentro de las bacterias. Debido a su naturaleza esencial y uniformidad, la biosíntesis de paredes celulares es un punto de ataque ideal para nuevos antibióticos.
La vancomicina y la penicilina son inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares bacterianas y representan ejemplos satisfactorios de la potencia antibiótica de este principio de acción. Se utilizan desde hace varias décadas clínicamente para el tratamiento de infecciones bacterianas, sobre todo con patógenos Gram-positivos. Debido a la creciente aparición de gérmenes resistentes, por ejemplo, estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina, así como recientemente también por primera vez estafilococos resistentes a vancomicina, estas sustancias pierden cada vez más su eficacia terapéutica.
La lisobactina se obtuvo hasta la fecha mediante fermentación usando, por ejemplo, Lysobacter sp. SC 14067. Además, por el documento WO 2004/099239 A1 se conoce eliminar las dos unidades de leucina que forman el segmento lineal y sustituirlas por otros grupos. Todavía no se conoce una ruta para la preparación completamente sintética de la lisobactina, la katanosina A o derivados de las mismas que llevan variaciones en el segmento lineal.
Egner y Bradley, Tetrahedron, 1997, 53(41), 14021, presentan una síntesis en fase sólida de análogos de lisobactina.
Así, es objetivo de la invención describir un procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la fórmula (I) anteriormente mencionada.
Este objetivo se alcanza mediante un procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de fórmula (I) mediante ciclación intramolecular de un compuesto de la siguiente fórmula (II)
en la que R1 a R5 se definen como previamente,
en la que X = OH, un éster activo, un pseudohalógeno (por ejemplo, una azida) o un halógeno, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado,
y posterior desprotección del producto intermedio cíclico con formación del depsipéptido cíclico de fórmula (I).
Este procedimiento se caracteriza porque el ß-hidroxi-a-aminoácido esterificado en O3 (en este caso ß-fenilserina = ß-hidroxi-fenilalanina) se activa químicamente en la etapa de ciclación y luego actúa de donante de acilo. La ciclación tiene lugar mediante un enlace amida (formación de lactama) y no mediante una reacción de esterificación (formación de lactona).
El procedimiento se caracteriza además porque el segmento cíclico de la estructura de lazo depsipeptídica se sintetiza mediante una ciclación en el aminoácido cabeza de puente (en este caso ß-hidroxi-fenilalanina).
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen, en tanto que no se especifique lo contrario, el siguiente significado:
Alquilo por sí mismo y "alc"...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para preparar depsipéptidos cíclicos de la siguiente fórmula (1)
en la que R1 = H o CH3,
en la que R2 = hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 1-metilprop-1-ilo, 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1,1-dimetilprop-1-ilo, 1-etil-prop-1-ilo, 1-etil-1-metilprop-1-ilo, n-butilo, 2-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 1-etilbut-1-ilo, terc-butilo, 4-metilpent-1-ilo, n-hexilo, alquenilo o arilo,
pudiendo estar R2 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
en la que R3 = hidrógeno o alquilo C1-C4,
o
en la que R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C6 o un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
en la que R4 = alquilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5 a 7 miembros, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o alquilaminocarbonilo,
pudiendo estar alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
estando alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino o alquilamino,
y
pudiendo estar alquilcarbonilo sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes más seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
pudiendo estar fenilo y heteroarilo sustituidos por su parte con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo,
o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-C6 o un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros,
pudiendo estar el anillo de cicloalquilo y el anillo de heterociclilo sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por trifluorometilo, alquilo y alcoxi,
o pudiendo estar el anillo de cicloalquilo benzocondensado,
en la que R5 = hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo de heterociclilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino,
mediante ciclación intramolecular de un compuesto de la siguiente fórmula (II)
en la que R1 a R5 se definen como previamente,
en la que X = OH, un éster activo, un pseudohalógeno o un halógeno, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado,
y posterior desprotección del producto intermedio cíclico con formación del depsipéptido cíclico de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de la siguiente fórmula (IIa)
en la que X y R1 se definen como en la reivindicación 1, en la que R6 = isopropilmetilo, terc-butilmetilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo, 3-piridilmetilo, 4-trifluorometil-3-piridilmetilo, bencilo o trimetilsililmetilo,
en la que R7 = isopropilmetilo, terc-butilmetilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo, trimetilsililmetilo o bencilo, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque
R6 = isopropilmetilo, terc-butilmetilo o 3-piridilmetilo, y
R7 = isopropilmetilo, terc-butilmetilo o trimetilsililmetilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque R6 = R7 = isopropilmetilo.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X = OH.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 = CH3.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula (II) mediante acoplamiento de un compuesto de la siguiente fórmula (III) con un compuesto de la siguiente fórmula (IV)
en las que R1 a R5 se definen como en la reivindicación 1,
en las que Y = OH, un éster activo, un pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector adecuado,
y eventualmente desprotección parcial o completa del producto intermedio, así como eventualmente conversión del grupo carboxilo de la 3-hidroxi-fenilalanina en un grupo de fórmula -C(=O)X en la que X se define como en la reivindicación 1.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de la siguiente fórmula (IIIa)
en la que R6 y R7 se definen como en las reivindicaciones 2 a 4, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por la preparación del compuesto de fórmula (III) mediante acoplamiento de un compuesto de la siguiente fórmula (V) con un compuesto de la siguiente fórmula (VI)
en las que R2 a R5 se definen como en la reivindicación 1,
en las que Z = OH, un éster activo, un pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector adecuado,
y eventualmente la desprotección parcial o completa del producto intermedio.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) es un compuesto de la siguiente fórmula (Va)
en la que R6 y R7 se definen como en las reivindicaciones 2 a 4, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado.
11. Compuesto de la siguiente fórmula (III)
en la que R2 a R5 se definen como en la reivindicación 1, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado.
12. Compuesto según la reivindicación 11, con la siguiente fórmula (IIIa)
en la que R6 y R7 se definen como en las reivindicaciones 2 a 4, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado.
13. Compuesto según la reivindicación 12, con la siguiente fórmula (IIIb)
14. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 11 que presenta el acoplamiento de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI)
en las que R2 a R5 se definen como en la reivindicación 1,
en las que Z = OH, un éster activo, un pseudohalógeno o un halógeno, y
en las que PG = H o un grupo protector adecuado,
y eventualmente la desprotección parcial o completa del producto intermedio.
15. Compuesto de la siguiente fórmula (VI)
en la que Z = OH, un éster activo, un pseudohalógeno o un halógeno, y
en la que PG = H o un grupo protector adecuado.
16. Compuesto según la reivindicación 15 con la siguiente fórmula (VIa)
17. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 15 que presenta el acoplamiento de un compuesto de la siguiente fórmula (VII) con un compuesto de la siguiente fórmula (VIII)
en las que PG = H o un grupo protector adecuado
y eventualmente la desprotección completa o parcial del producto intermedio.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) es un compuesto de la siguiente fórmula (VIIa)
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) es un compuesto de la siguiente fórmula (VIIIa)
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