PARAPOXVIRUS EN COMBINACION CON AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS CLASICOS COMO BIOQUIMOTERAPIA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Uso de Parapoxvirus ovis en combinación con al menos un agente anti- cáncer adicional para la producción de un medicamento para tratar el cáncer,

en el que el agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel, paclitaxel

Parapoxvirus en combinación con agentes quimioterapéuticos clásicos como bioquimoterapia para el tratamiento del cáncer.

En la búsqueda de nuevas terapias contra el cáncer que puedan usarse junto con tratamientos existentes, el uso de terapias basadas en virus se muestra algo prometedor (1). Los virus han evolucionado para infectar células y a menudo destruir estas células a través de mecanismos diversos. Aunque se han usado varios virus en clínica hasta ahora, este enfoque ha sufrido de toxicidad, infección de tejidos no relacionados, efectos secundarios inmunológicos y, por lo tanto, se abandonó (2). Sin embargo, la tecnología de ADN recombinante ofreció nuevas posibilidad para usar virus en enfoques terapéuticos. Los intentos actuales usan virus de replicación selectiva (revisados en 1). Dichos virus deben replicarse selectivamente en células en división (3). Sin embargo, aunque estos virus pueden propagarse rápidamente en monocapas de cultivo celular, la propagación en tumores sólidos sigue siendo un problema no resuelto (1).

El uso de Parapoxvirus ovis inactivado para terapias contra el cáncer se ha sugerido previamente (4).

El interferón-a (IFN-a) se ha investigado previamente con agentes quimioterapéuticos clásicos, es decir, cisplatino, vinclesina y dacarbazina. La combinación de agentes quimioterapéuticos biológicos y citotóxicos se llama bioquimioterapia. Después de la bioquimioterapia, los índices de respondedores son de hasta el 66% y, por lo tanto, superiores en comparación con la quimioterapia citotóxica (5).

No se ha informado del uso de virus inactivados para bioquimioterapia en terapias contra el cáncer.

Como queda claro a partir de la técnica previa mencionada anteriormente, no se ha descrito hasta ahora ningún procedimiento terapéutico que use un virus inactivado como agente inmunomodulador y un agente quimioterapéutico citotóxico clásico como bioquimioterapia para el cáncer.

La presente invención, por lo tanto, se basa en el problema técnico de proporcionar un procedimiento terapéutico que no solamente reduzca la carga tumoral de los pacientes de forma más eficaz en comparación con la quimioterapia citotóxica sino que también proporcione un procedimiento terapéutico para la reconstitución del sistema inmune después de quimioterapia citotóxica. Este procedimiento terapéutico no solamente debe tener menos o ningún efecto secundario indeseable, también debe ser superior a las terapias actuales.

La presente invención se refiere a:

1. El uso de Parapoxvirus ovis en combinación con al menos un agente anti-cáncer adicional para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer. La invención además se refiere al uso de Parapoxvirus ovis para la producción de un medicamento para tratar el cáncer en combinación con al menos un agente anti-cáncer adicional.

De acuerdo con la invención se entiende que Parapoxvirus ovis es Parapoxvirus ovis cepa D1701, NZ-2, NZ-7, NZ-10 u orf-11.

También pueden usarse derivados del Parapoxvirus ovis mencionado anteriormente obtenidos por pase o adaptación usando sistemas celulares adecuados tales como, por ejemplo, células humanas tales como WI-38, MRC-5, células de mono, por ejemplo células Vero, células bovinas, tales como, por ejemplo, BL-K13A47/Reg o MDBK, y células ovinas tales como MDOK, en combinación con sustancias que son eficaces en terapia anti-cáncer para la producción de medicamentos contra el cáncer en seres humanos y animales.

Además, también pueden usarse partes o fragmentos del Parapoxvirus ovis mencionado anteriormente y sus variantes de pase y adaptación en combinación con sustancias que son eficaces en terapia anti-cáncer. Se entiende que las partes o fragmentos de un virus son fragmentos genómicos o subgenómicos del virus completo o de su ácido nucleico genómico, u otros componentes del virus, que se expresan mediante vectores adecuados tales como virus vaccinia en sistemas adecuados tales como cultivos celulares de fibroblastos. Las partes o fragmentos del Parapoxvirus ovis de acuerdo con la invención pueden purificarse por procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, por filtración o cromatografía. En otra variante preferida, las partes o fragmentos del Parapoxvirus ovis se producen por recombinación por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. De acuerdo con la invención, el cáncer es todas las enfermedades humanas y animales asociadas con tumores proliferantes o en reposo.

El agente anti-cáncer es un agente citotóxico.

2. La presente invención también se refiere a un uso de acuerdo con el artículo 1, en el que el cáncer es melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer de hígado o enfermedad metastásica de uno o más de los cánceres primarios.

3. La presente invención también se refiere al uso de acuerdo con el artículo 1 ó 2, en el que el Parapoxvirus ovis es Parapoxvirus ovis cepa D1701, NZ-2, NZ-7, NZ-10 u orf-11. En una variante adicional de la invención, el Parapoxvirus ovis es un Parapoxvirus obtenido por pase de estas cepas.

4. La presente invención también se refiere al uso de acuerdo con uno de los artículos 1 a 3, en el que el Parapoxvirus ovis está presente en una forma inactivada. La inactivación del Parapoxvirus se realiza por procedimientos de inactivación de virus conocidos para los especialistas en la técnica. En una variante preferida el Parapoxvirus ovis se inactiva por el procedimiento descrito en la Patente europea Nº EP-B1-0312839.

5. La presente invención también se refiere al uso de acuerdo con uno de los artículos 1 a 4, en el que el tratamiento del cáncer produce una reducción del tamaño del tumor de los pacientes, es decir, el medicamento causa una reducción del tamaño o la masa del tumor, respectivamente.

6. El tratamiento del cáncer reduce la cantidad y tamaño de metástasis de los tumores primarios medidos por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica.

7. El agente citotóxico se selecciona entre el grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel, Paclitaxel.

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitación, comprimidos revestidos normales y entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden administrarse en formas parenterales, tales como, sin limitación, formas intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral y similares bien conocidas para los especialistas en las técnicas farmacéuticas. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando sistemas de suministro transdérmico bien conocidos para los especialistas en la técnica.

El régimen de dosificación con el uso de la composición farmacéutica de la presente invención lo selecciona un especialista en la técnica; en vista de una diversidad de factores, incluyendo, sin limitación, la edad, peso, sexo, y estado médico del destinatario, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del destinatario, y la forma de dosificación empleada.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan preferiblemente antes de su administración e incluyen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitaciones, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material de encapsulación.

La formulación puede estar en forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente diferenciada que contiene una dosis unitaria, adecuada para su administración en seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o varias cápsulas o comprimidos. Una dosis unitaria es una cantidad predeterminada de la composición farmacéutica activa de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes. Las dosificaciones variarán de aproximadamente...

1. Uso de Parapoxvirus ovis en combinación con al menos un agente anti- cáncer adicional para la producción de un medicamento para tratar el cáncer, en el que el agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel, paclitaxel.

2. El uso de Parapoxvirus ovis para la producción de un medicamento para tratar el cáncer en combinación con al menos un agente anti-cáncer adicional, en el que el agente anti-cáncer se selecciona entre el grupo constituido por vinblastina, vincristina, docetaxel, paclitaxel.

3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el cáncer es melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del sistema endocrino, cáncer del sistema nervioso, linfoma o enfermedad metastásica del cáncer primario respectivo.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el Parapoxvirus ovis es Parapoxvirus ovis cepa D1701, NZ-2, NZ-7, NZ-10 u orf-11 o un Parapoxvirus obtenido por cualquier pase de estas cepas.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el Parapoxvirus ovis está presente en una forma inactivada.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento causa una reducción del tamaño del tumor o la masa tumoral.