IMIDAZOLES SUSTITUIDOS CON HETEROCICLILAMIDA.

Compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que R1 representa un grupo de fórmula ** ver fórmula** en la que * representa el punto de unión al grupo carbonilo,

R 4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C 1-C 6)-aminocarbonilo, R 5 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C 1-C 6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C 1-C 6, amino, alquilamino C 1-C 6, aminocarbonilo y (alquil C 1-C 6)-aminocarbonilo, y R 6 y R 7 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo, R 2 representa alquilo C1-C6, pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo, R 3 representa fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06001325EP.

Solicitante: AICURIS GMBH & CO. KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRIEDRICH-EBERT-STRASSE 475,42117 WUPPERTAL.

Inventor/es: HENDRIX, MARTIN, LANG, DIETER, ROSENTRETER, ULRICH, RADTKE, MARTIN, HENNINGER, KERSTIN, KERN, ARMIN, ZIMMERMANN, HOLGER, KELDENICH,JORG, PAULSEN,DANIELA, BRUCKNER,DAVID.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D233/90 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4164 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • C07D233/90 C07D 233/00 […] › Atomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Imidazoles sustituidos con heterociclilamida.

La invención se refiere a imidazoles sustituidos con heterociclilamida y a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente para uso como agentes antivíricos, especialmente contra citomegalovirus.

El documento WO 99/23091 describe compuestos aromáticos heterocíclicos como agentes antiinflamatorios que también pueden ser adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento de infecciones víricas.

Aunque en el marcado están disponibles agentes con acción antivírica estructuralmente distintos, sin embargo, las terapias actualmente disponibles con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir están unidas a graves efectos secundarios, por ejemplo, nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia. Además, regularmente puede producirse un desarrollo de resistencia. Por tanto, se desean nuevos agentes para una terapia eficaz.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con acción antivírica igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas víricas en seres humanos y animales.

Se encontró de manera sorprendente que los imidazoles sustituidos descritos en la presente invención tienen alta actividad antivírica.

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula


en la que

        R1 representa un grupo de fórmula


         en la que

         * representa el punto de unión al grupo carbonilo,

         R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

         R5 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo, y

         R6 y R7 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo,

        R2 representa alquilo C1-C6,

         pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

        R3 representa fenilo,

         pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto que en el caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). Por esto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente homogéneos.

Si los compuestos según la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de sales habituales, como a modo de ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como a modo de ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Se denominan solvatos en el marco de la invención a aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.

Además, la presente invención también comprende profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" comprende compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que durante su permanencia en el cuerpo reaccionan para dar compuestos según la invención (por ejemplo, metabólicamente o hidrolíticamente).

En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen, mientras...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula


en la que

        R1 representa un grupo de fórmula


         en la que

         * representa el punto de unión al grupo carbonilo,

         R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

         R5 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

         y

         R6 y R7 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo,

         R2 representa alquilo C1-C6,

         pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

        R3 representa fenilo,

         pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

        R1 representa un grupo de fórmula


         en la que

         * representa el punto de unión al grupo carbonilo,

         R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

         en el que fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

        R2 representa alquilo C1-C6,

         pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por cicloalquilo C3-C6 y fenilo,

         en el que cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, aminocarbonilo y (alquil C1-C6)-aminocarbonilo,

        R3 representa fenilo,

         pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque

        R1 representa un grupo de fórmula


         en la que

         * representa el punto de unión al grupo carbonilo,

         R4 representa fenilo o piridilo,

         en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, monofluorometoxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

        R2 representa metilo, etilo o n-butilo,

         pudiendo estar metilo, etilo y n-butilo sustituidos con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por ciclopropilo y fenilo,

         en el que fenilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

        R3 representa fenilo,

         pudiendo estar fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometiltio y metilo.

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar

según el procedimiento [A] un compuesto de fórmula


en la que

R1 y R2 tienen los significados especificados en la reivindicación 1,

en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con un compuesto de fórmula

(III),H2N-R3

en la que

R3 tiene el significado especificado en la reivindicación 1,

o

según el procedimiento [B] un compuesto de fórmula (II) en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula

(IV),OCN-R3

en la que

R3 tiene el significado especificado en la reivindicación 1,

o

según el procedimiento [C] un compuesto de fórmula


en la que

R2 y R3 tienen los significados especificados en la reivindicación 1, y

R8 representa metilo o etilo,

en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con un compuesto de fórmula

(VI),R1-H

en la que

R1 tiene el significado especificado en la reivindicación 1,

en presencia de reactivos deshidratantes.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un coadyuvante inerte no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la infección vírica es una infección por el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de los herpesvirus.

9. Fármaco según la reivindicación 6 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.

10. Uso de una cantidad eficazmente antivírica de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, de un fármaco según la reivindicación 6 o de un fármaco obtenido según la reivindicación 7 u 8 para la preparación de un fármaco para combatir infecciones víricas en seres humanos y animales.


 

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