NONADEPSIPEPTIDOS SUSTITUIDOS EN 10 CON ASPARAGINA.

Compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 significa 2-metilprop-1-ilo,

2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo, R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1- ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo, R3 significa alquilo C1-C6, pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen] amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino, R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R5 significa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07000645EP.

Solicitante: AICURIS GMBH & CO. KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRIEDRICH-EBERT-STRASSE 475,42117 WUPPERTAL.

Inventor/es: TELSER, JOACHIM, BRUNNER, NINA, SCHUHMACHER, JOACHIM, ENDERMANN, RAINER, DR., VON NUSSBAUM,FRANZ, ANLAUF,SONJA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K11/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 11/00 Depsipéptidos que contienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › cíclicos, p. ej. valinomicinas.

Clasificación PCT:

  • A61K38/15 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Depsipéptidos; Sus derivados.
  • C07K11/02 C07K 11/00 […] › cíclicos, p. ej. valinomicinas.

Fragmento de la descripción:

Nonadepsipéptidos sustituidos en 10 con asparagina.

La invención se refiere a nonadepsipéptidos y a procedimientos para su preparación, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades infecciosas bacterianas.

La pared celular bacteriana se sintetiza mediante una serie de enzimas (biosíntesis de paredes celulares) y es esencial para la supervivencia o la reproducción de microorganismos. La estructura de esta macromolécula, al igual que las proteínas que participan en su síntesis, se conserva fuertemente dentro de las bacterias. Debido a su naturaleza esencial y uniformidad, la biosíntesis de paredes celulares es un punto de ataque ideal para nuevos antibióticos (D.W.Green, The bacterial cell wall as a source of antibacterial targets, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 1-19).

La vancomicina y las penicilinas son inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares bacterianas y representan ejemplos satisfactorios de la potencia antibiótica de este principio de acción. Se utilizan desde hace varias décadas clínicamente para el tratamiento de infecciones bacterianas, sobre todo con patógenos Gram-positivos. Debido a la creciente aparición de gérmenes resistentes, por ejemplo, estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina (F. Baquero, Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 1997, 39, suplemento A: 1-6; A.P. Johnson, D.M. Livermore, G.S. Tillotson, Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacteria: what's current, what's anticipated?, J. Hosp. Infect., 2001, (49), suplemento A: 3-11), así como recientemente también por primera vez estafilococos resistentes a vancomicina (B. Goldrick, First reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 2002, 102, 17), estas sustancias pierden cada vez más su eficacia terapéutica.

La presente invención describe una nueva clase de inhibidores de la biosíntesis de paredes celulares sin resistencias cruzadas a clases de antibióticos conocidos, así como procedimientos para su preparación.

La derivatización semisintética de sustancias naturales complejas supone frecuentemente operaciones con grupos protectores complejos (Haebich y col., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 5072). Sólo así se produce el direccionamiento regio y quimioselectivo de la posición de derivatización. En la presente invención se encontró de manera sorprendente un procedimiento que sin operaciones con grupos protectores permite una alta derivatización regio y quimioselectiva del depsipéptido complejo lisobactina.

La sustancia natural lisobactina y algunos derivados se describen como actibacterianamente eficaces en el documento US 4.754.018. El aislamiento y la eficacia antibacteriana de lisobactina también se describen en los documentos EP-A 196 042 y JP 01132600. El documento WO04/099239 describe derivados de lisobactina con eficacia antibacteriana.

La acción antibacteriana de lisobactina y katanosina A se describe además en O'Sullivan, J. y col., J. Antibiot. 1988, 41, 1740-1744, Bonner, D. P. y col., J. Antibiot. 1988, 41, 1745-1751, Shoji, J. y col., J. Antibiot. 1988, 41, 713-718 Tymiak, A. A. y col., J. Org. Chem. 1989, 54, 1149-1157.

Un objetivo de la presente invención es poner a disposición compuestos alternativos con acción antibacteriana comparable o mejorada, mejor solubilidad, mayor fracción libre en el plasma sanguíneo y mejor tolerancia, por ejemplo, menor nefrotoxicidad, para el tratamiento de enfermedades bacterianas en el hombre y animales.

(Esquema pasa a página siguiente)

Objeto de la invención son compuestos de fórmula


en la que

        R1        significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo, pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

        R2        significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-il o 1-trimetilsililmetilo,

        R3        significa alquilo C1-C6,

                pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonil-amino,

        R4        significa hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,

        R5        significa hidrógeno o metilo,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) y sus sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos, los compuestos comprendidos por las fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos, así como los compuestos mencionados a continuación como ejemplos de realización comprendidos por las fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) y sus sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos, en tanto que en el caso de los compuestos mencionados a continuación comprendidos por las fórmulas (Ia), (I), (IIa) y (II) no se trate ya de sales, solvatos, solvatos de las sales y profármacos.

Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisómeras (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente uniformes.

Si los compuestos según la invención pueden presentarse en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas sales que por sí mismas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención. El término sales también incluye sales mixtas de los compuestos según la invención como, por ejemplo, sales de mesilato-trifluoroacetato.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de sales habituales, como a modo de ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como a modo de ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Se denominan solvatos en el marco de la invención a aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en estado...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula


en la que

R1 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,

pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,

R3 significa alquilo C1-C6,

pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,

R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,

R5 significa hidrógeno o metilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se corresponde con la fórmula


en la que

R1 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,

pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,

R3 significa alquilo C1-C6,

pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,

R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque

R1 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,

pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,

R3 significa alquilo C1-C4,

pudiendo estar alquilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,

R4 significa hidrógeno o metilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

R1 significa 2-metilprop-1-ilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo,

R3 significa alquilo C1-C3,

pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,

R4 significa hidrógeno o metilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

R1 significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,

R2 significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,

R3 significa alquilo C1-C3,

pudiendo estar alquilo sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo constituido por hidroxi, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, {[bis(dimetilamino)metilen]amino}etoxi, fenilo, morfolin-4-ilo, pirid-3-ilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,

R4 significa hidrógeno o metilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (la) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula


en la que

R1, R2 y R5 tienen el significado especificado en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula


en la que

R3 y R4 tienen el significado especificado en la reivindicación 1.

7. Compuesto de fórmula


en la que

R1 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,

pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,

R5 significa hidrógeno o metilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque se corresponde con la fórmula


en la que

R1 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1-trimetilsililmetilo o 3-piridilmetilo,

pudiendo estar 3-piridilmetilo sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 2,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etil-2-metilbut-1-ilo, 2,2-dietilbut-1-ilo, 2,2-dimetilpent-1-ilo o 1-trimetilsililmetilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

9. Compuesto según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque

R1 significa 2-metilprop-1-ilo,

R2 significa 2-metilprop-1-ilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

10. Compuesto según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque

R1 significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,

R2 significa 2,2-dimetilprop-1-ilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IIa) según la reivindicación 7, caracterizado porque se hidroliza un compuesto de fórmula


en la que

R1, R2 y R5 tienen el significado especificado en la reivindicación 7,

con un ácido en un disolvente adecuado.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.

14. Fármaco que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.

15. Fármaco según la reivindicación 14 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones bacterianas.


 

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